长链非编码RNA—MIR22HG通过调控SMAD2抑制结直肠癌生长与转移的分子机制研究

Colorectal cancer (CRC) is one of the most common malignant tumors, and the molecular mechanism of CRC is poor elucidated. Our previous studies found that MIR22HG was significantly down-regulated in CRC tissues, and overexpression of MIR22HG inhibited the proliferation and migration of CRC cells, suggesting that MIR22HG is a new CRC-related potential tumor suppressor genes. Through the RNA-pulldown and RIP found MIR22HG can directly binding SMAD2 protein to suppress the growth and metastasis of CRC cells Based on these new findings, the present project plans to further evaluate the effects of MIR22HG on the CRC-related malignant phenotypes from in vitro and in vivo levels using experimental methods of cellular, molecular biology and experimental zoology. In order to clarify the mechanism of MIR22HG regulating the development and progression of CRC, we will explore the MIR22HG-related signaling pathways. In addition, this project plans to analyze the relationship between the MIR22HG expression in CRC tissues and the prognosis or clinical pathological features of CRC, and to further evaluate the application value of MIR22HG in guiding treatment and judging prognosis. The results could provide new theoretical and experimental data for the pathogenesis, prevention and therapy of CRC, and also provide an important guidance for the diagnosis, treatment and prognosis of patients with CRC.

结直肠癌（CRC）是最常见的恶性肿瘤之一，至今未充分阐明其发病机制。申请者前期研究发现，长链非编码RNA MIR22HG在CRC组织中下调，且过表达MIR22HG能够抑制CRC细胞体外生长和迁移能力，提示其可能是一个新的抑癌基因。RNA-pulldown和RIP实验发现MIR22HG直接绑定SMAD2来抑制CRC细胞生长与转移。本项目拟在此基础上，应用细胞分子生物学、实验动物学等手段从体外细胞水平及活体水平进一步研究MIR22HG对CRC细胞恶性表型及癌变相关的细胞生命活动的影响。进一步研究其调控的信号通路，以阐明MIR22HG调控CRC发生发展的分子机制。结合临床标本，分析MIR22HG和CRC患者预后及临床病理表型的关系，评估MIR22HG表达在指导治疗、判断预后中的临床应用价值。研究结果为解释CRC的发病机制及防治提供新的理论和实验依据，并为CRC 的诊断、治疗和预后提供重要指导。

结直肠癌（CRC）是最常见的浸润性和致死性肿瘤。越来越多的研究表明，长的非编码RNA（lncRNA）在癌症的发展和进程中起着关键性的作用。但是，我们仍然缺乏关于它们在癌症中的功能的知识。此外，尽管免疫疗法已迅速成为包括CRC在内的许多癌症的新型疗法，但一些患者对免疫疗法普遍耐药。为了提高反应速度，至关重要的是鉴定与治疗耐药性相关的特定lncRNA生物标志物。为了开始解决这些问题，我们在这里进行了一项全面的研究，以系统地识别和评估lncRNA在CRC中的功能影响。.我们系统地分析了CRC患者中lncRNA的全基因组表达，并揭示了MIR22HG作为肿瘤抑制因子。 CRC中MIR22HG的表达显着降低，这与患者总体生存率低有关。而且，沉默MIR22HG在体外和体内均促进癌细胞存活，增殖和肿瘤转移。从机理上讲，我们发现MIR22HG通过与SMAD2竞争性相互作用从而调节TGFβ信号通路发挥了抑癌活性。 MIR22HG的表达降低促进了CRC中的上皮-间质转化。重要的是，我们发现MIR22HG在免疫治疗中起关键作用。 MIR22HG的表达与CD8A显着相关，MIR22HG的过度表达会触发CD8 T细胞浸润。用MIR22HG和aPD-L1阻断剂联合治疗的小鼠将抑制肿瘤生长并减轻肿瘤重量。这些结果表明，MIR22HG可能在克服aPD-L1治疗的耐药性中起关键作用，这提示CRC中合理的联合治疗策略。综上所述，此处给出的所有结果（无论是计算结果还是实验结果）均提供了MIR22HG在癌症和免疫疗法中的功能的详细知识基础，有助于为开发联合癌症疗法铺平道路。