线粒体蛋白 c11orf83对低氧肝癌细胞能量代谢和蛋白质翻译的协同调控研究

Protein translation is a process of high-energy consumption (ATP). The two events are significantly inhibited in hypoxia, which means that they have to reach a new balance under hypoxia. However, the regulatory mechanism is unclear. C11orf83 is a newly discovered mitochondrial inner membrane protein, we found that C11orf83 in hypoxic liver cancer cells is high expressed and promotes the survival and proliferation of hepatocellular carcinoma cells under hypoxia. C11orf83 also interacts with mitochondrial ribosomal protein (about ATP production), and can regulate the expression of ribosomal protein in hypoxic liver cancer cells (about protein translation). Therefore, we believe that C11orf83 through synergistic regulation of protein translation and ATP production, to achieve liver cancer cells in the low oxygen self-protection. In this project, we will focus on the effects of C11orf83 on ATP production in hepatocellular carcinoma under hypoxic conditions, the effect on mitochondrial ribosome function, the regulation of ribosomal protein, and the effect on the treatment to hepatocellular carcinoma. The implementation of this project will further reveal the new mechanism of hepatocarcinoma cells to adapt to hypoxic environment, and provide new ideas for the treatment of liver cancer, with good innovation and application prospect.

蛋白质翻译是一个高耗能（消耗ATP）的过程，低氧时肿瘤细胞内蛋白翻译和能量代谢均受到明显抑制，这意味着二者要在低氧时达到一个新的平衡。然而，具体的调控机制目前还不清楚。C11orf83是一个新发现的线粒体内膜蛋白，我们发现C11orf83在低氧的肝癌细胞中高表达,并促进肝癌细胞在低氧下的存活和增殖；C11orf83还与线粒体核糖体蛋白相互作用（影响 ATP 产生），并能调控低氧肝癌细胞胞浆核糖体蛋白的表达（影响蛋白翻译）。因此我们认为,C11orf83通过协同调控蛋白质翻译和 ATP 的产生，实现肝癌细胞在低氧时的自我保护。本项目中，我们将重点研究低氧条件下C11orf83对肝癌细胞 ATP 产生的影响、对线粒体核糖体功能的影响、对胞浆核糖体蛋白的调控、以及对现有肝癌治疗的影响等。本项目的实施将进一步揭示肝癌细胞适应低氧环境的新机制,为肝癌治疗提供新思路，具有很好的创新性和应用前景。

蛋白质翻译是一个高耗能的生物学过程，肿瘤细胞的蛋白质翻译和能量代谢在低氧时均受到抑制，这意味着二者需要在低氧时达到新的平衡，但机制目前仍不清楚。C11orf83（又名UQCC3）是新鉴定的一个线粒体蛋白，目前对其进行的研究非常有限，在蛋白质翻译和能量代谢中的作用更是未见。通过本项目，我们主要研究了C11orf83在低氧下的表达特点、对低氧肝癌细胞蛋白质翻译的影响、对低氧肝癌细胞能量代谢的影响、对低氧肝癌细胞核糖体亚基表达的影响、与肝癌细胞线粒体核糖体亚基蛋白的相互作用、对肝癌发生的影响、以及对肝癌进展和预后的影响。我们发现，C11orf83是低氧反应蛋白，具有维持低氧肝癌细胞能量代谢和蛋白质翻译的作用。C11orf83与肝癌细胞线粒体核糖体亚基具有蛋白相互作用，其表达是低氧肝癌细胞胞浆核糖体亚基表达所必须，且对体内小鼠肝癌发生具有必要性。因此我们认为，C11orf83对肝癌细胞在低氧下达成能量代谢和蛋白质翻译的新平衡具有重要意义，是低氧肝癌细胞将蛋白质翻译和能量代谢衔接的关键因子，对肝癌的发生发展有着决定性的作用。.基于上述研究中蛋白质翻译对肿瘤的重要作用，我们进一步还开展了蛋白质翻译对肿瘤极早期新生血管生成的作用和机制研究。利用斑马鱼模型可在活体进行单细胞水平实时动态高分辨率观察的优势，我们建立了观测斑马鱼移植瘤血管生成转换模型，在此基础上研究了肿瘤生长起始阶段蛋白质翻译抑制对血管生成转换的影响，以及对VEGFA的调控作用。研究发现，肿瘤血管生成转换过程中低氧并不是极早期肿瘤第一条新生血管生成的关键因素，而是通过抑制蛋白质翻译引起VEGFA表达上调所引起。该结果有别于传统肿瘤血管生成理论，具有理论创新的意义。.本项目围绕肿瘤蛋白质翻译展开研究，取得良好的研究成果，已发表研究论文3篇，修回1篇，即将完成1篇，申请发明专利3项（授权1项，实质审查2项）