乙酰胆碱酯酶在肝癌中表达调控机制的研究

乙酰胆碱酯酶（ACHE）在肝癌组织中显著低表达，可作为肝癌独立的预后因子。该基因能够显著抑制肝癌细胞的生长和体内成瘤能力，增加肝癌细胞对化疗药物的敏感性，影响肝癌细胞内与细胞生长和凋亡相关的MAPK、PI3K/Akt和GSK3β 信号转导通路。ACHE基因的重要功能提示该基因在肝癌中的低表达具有重要的生物学意义，然而此基因在肝癌中的表达调控仍不清楚。我们实验室前期研究发现ACHE基因在肝癌中的表达可能存在转录水平和转录后水平的特异性调控。本课题将深入研究ACHE在肝癌中显著低表达的调控机制，筛选肝癌中参与调控该基因表达的特异性转录因子和microRNA分子；分析这些靶分子在肝癌组织中的表达水平及临床意义；研究这些靶分子在肝癌发生发展中的功能及其作用机制；为深入理解肝癌发生发展的分子机制提供实验依据，为肝癌的治疗提供新的干预策略。

乙酰胆碱酯酶（ACHE）在肝癌组织中显著低表达，可作为肝癌独立的预后因子。该基因能够显著抑制肝癌细胞的生长和体内成瘤能力，增加肝癌细胞对化疗药物的敏感性，影响肝癌细胞内与细胞生长和凋亡相关的MAPK、PI3K/Akt和GSK3β 信号转导通路。ACHE基因的重要功能提示该基因在肝癌中的低表达具有重要的生物学意义，本研究发现ACHE基因在肝癌中的表达存在转录水平和转录后水平的特异性调控。通过本课题的研究，克隆并确定了ACHE基因的最小启动子，并且确定了p65蛋白与该启动子的结合；发现肝癌细胞中过表达p65，能够促进ACHE基因的表达水平，抑制肝癌细胞的生长和克隆形成；发现肝癌细胞中ACHE基因的表达收到microRNA的调控，并筛选到功能性的调控microRNA-132/212；发现ACHE基因在肝癌中的低表达与病人的预后负相关，并且与淋巴细胞的浸润负相关。化疗药物及细胞因子均能调节肝癌细胞中ACHE基因的mRNA表达及启动子活性，ACHE和miR-132的异常表达也能够改变肝癌细胞中炎症因子的表达水平。本研究解释了肝癌组织中ACHE基因特异性低表达的分子机制，为肝癌治疗提供新的干预思路；本研究也探讨了肝癌炎症微环境与肝癌胆碱能系统的互作，为肝癌相关的系统生物学研究提供新思路。