ANP32B蛋白调控凋亡诱导因子表达的分子机制及其意义

本课题组先前报道低浓度的新型喜树碱衍生物NSC606985能够诱导急性粒细胞系白血病（AML）细胞凋亡，并在白血病小鼠模型中证实其潜在的治疗效果。在此基础上，在课题申请人刚结题的国家自然科学基金的资助下，以该活性化合物为分子探针，开展细胞凋亡相关的动态亚细胞器蛋白质组学研究，发现了一系列在细胞凋亡中发生调变或转位的蛋白质。其中，发现酸性亮氨酸核磷酸蛋白ANP32B是caspase-3的底物。利用siRNA特异抑制ANP32B的表达明显增强细胞凋亡敏感性，并导致凋亡诱导因子（AIF）的转录表达增加。为此，本课题拟以这些结果为基础，深入研究ANP32B调控AIF表达的分子机制，并在细胞和条件性基因敲除小鼠中探讨这种调控在重要细胞生命活动如细胞凋亡和线粒体氧化磷酸化过程中的潜在作用。这不仅可能为AIF表达调控的机制提供新的线索，而且可望进一步拓展新的ANP32B的生物学功能。

诱导细胞凋亡和分化疗法是治疗白血病的两大重要策略。本课题主要研究酸性亮氨酸核磷酸蛋白ANP32B在白血病细胞凋亡和分化中的作用。在该自然基金的资助下，我们发现酸性亮氨酸核磷酸蛋白ANP32B是caspase-3的底物。利用siRNA特异抑制ANP32B的表达明显增强细胞凋亡敏感性，并导致凋亡诱导因子（AIF）的转录表达增加。但抑制AIF的表达对ANP32B的拮抗细胞凋亡效应无明显影响。另一方面，我们发现在全反式维甲酸ATRA引起的白血病细胞分化过程，ANP32B的mRNA和蛋白水平发生明显下调。并且抑制ANP32B的表达明显增强ATRA引起的白血病细胞分化，过表达ANP32B显著抑制该分化效应。在此基础上，进一步研究发现ANP32B可能通过抑制维甲酸受体RAR的转录活性而发挥其在细胞分化中的作用。这些原创性结果不仅可能为白血病的诱导细胞凋亡和分化疗法提供新的线索，而且进一步拓展新的ANP32B的生物学功能。