肝疏泄失常与调肝方药对不同脑区功能的影响及其机制研究

我们及相关研究显示：肝疏泄失常所致肝气逆、肝气郁两证发病关键环节在脑中枢，但具体哪些脑区功能改变尚不清楚。由两证典型的愤怒、抑郁情志异常入手，研究并揭示肝疏泄失常不同脑区功能变化及其机制，是探查肝主疏泄脑中枢调控机制的关键科学问题。拟采用磁共振成像血氧水平依赖成像（BOLD）技术，对正常志愿诱发愤怒抑郁情绪受试者/肝气逆、肝气郁两证患者/经前期综合征（PMS）病证结合患者进行不同脑区功能变化定位研究，力求明确功能变化的具体脑区。运用此技术和脑微透析灌流等手段，对诱发愤怒、抑郁情绪大鼠/两证和PMS病证结合大鼠和猕猴模型进行脑中枢定位功能机制的深入研究，争取发现该脑功能定位下与外周联系途径与靶器官效应机制，以及调肝方药可能的作用靶点。依据研究发现，提出"肝主疏泄脑中枢功能定位及其调控机制"科学假说，为深入探索肝疏泄失常发病机制和筛选作用靶点明确的新药，提供理论向导和技术支撑。

本项目围绕肝疏泄失常所致愤怒、抑郁情志脑中枢定位及其机制这一关键科学问题，按照原定计划开展了诱发靶情绪正常志愿受试者和肝疏泄失常病证患者脑中枢功能定位及机制；正常志愿受试者和肝疏泄失常病证患者脑中枢功能定位可能的外周作用途径；诱发靶情绪大鼠模型和肝疏泄失常病证大鼠猕猴模型建立及其评价；动物模型不同脑区关键指标变化与调肝方药作用靶点；动物模型关键基因的功能验证及信号通路变化步步深入研究。按照预期完成了主要研究计划，发表论文51篇，其中SCI收录3篇，中文核心48篇。 获得国家发明专利1项。举办两届 “情绪与健康和疾病及其中医药干预”国际学术研讨会和4届中华中医药学会中医基础理论分会学术年会。培养博士研究生3名、硕士研究生16名。首次探索由诱发靶情绪到病证结合，研究肝主疏泄调畅情志与疏泄失常病证中枢脑区功能定位，取得了重要研究进展和一系列有特色的创新性成果：建立肝主疏泄与疏泄失常调控机制研究技术平台。提出肝主疏泄与疏泄失常中枢调控关键脑区主要在前额叶皮层、杏仁核、海马及岛叶和颞叶；脑区内5-HT/GABA等神经递质水平与其受体表达及介导信号通路变化，是其生理与病理变化的主要机制；调肝方药部分组份透过血脑屏障，进入相关脑区改善上述指标变化，是其主要药理作用机制的理论新认识。为“肝主疏泄功能调控在中枢相关脑区”科学假说，提供科学证据，“肝疏泄功能调控在脑，不在肝"这一全新认识，将影响中医基础与临床。