慢性应激在β2-AR介导下促进胃癌进展的机制及去神经术干预作用的研究

Gastric cancer is the second most frequent cause of cancer-related death worldwide. It is confirmed by epidemiologic studies that psychological stress can contribute to the incidence and progression of cancer, as well as impact the 5-year survival rate. However, the underlying mechanism is still unclear. Our previous work revealed that chronic stress could significantly promote the progression of gastric cancer by two mice models. Norepinephrine released by sympathetic nerve was found to play an important role in gastric cancer progression. With further gene sequencing test and bioinformatic analysis, we found that the positive feedback relationship between MUC4 and ADRB2 was involved. According to the previous foundation, we hypothesize that chronic stress activated the sympathetic nerve system and β2 adrenergic receptor, which leaded to the upregulation of MUC4 transcription. Meanwhile, MUC4 interacted with ADRB2, which further formed a positive feedback relationship to amplify the process above. This study will focus on the effect and underlying mechanism of chronic stress on gastric cancer progression with bioinformatics and molecular techniques, which will provide a new way for gastric cancer prevention and therapy.

胃癌在世界范围内是第二大癌症死亡原因。流行病学研究表明，心理社会应激能促进肿瘤的发生发展，并显著降低肿瘤患者的5年生存率，但其作用机制尚不明了。本课题组前期首次在两种小鼠模型中发现慢性应激可显著促进胃癌的进展，且肿瘤微环境中交感神经释放的去甲肾上腺素对胃癌的进展具有重要作用。进一步通过基因表达谱测序发现，MUC4与ADRB2之间的正反馈作用可能介导了慢性应激促进胃癌进展的过程。根据前期结果，我们提出假说：慢性应激通过激活β2-肾上腺素受体及其下游PKA-CREB/STAT3通路，上调MUC4转录水平，进而通过MUC4活化的Wnt/β-catenin通路促进胃癌的恶性生物学行为；同时，高表达的MUC4可与ADRB2相互作用，形成正反馈机制，进一步放大上述信号传导过程。本项目将运用最新分子生物学技术及生物信息学工具，以期揭示慢性应激在胃癌进展过程中的作用及机制，为胃癌的预防和治疗提供新的思路。

心理社会应激在肿瘤发生及发展中具有重要作用，但其作用机制尚不清楚。中国人平均应激水平明显高于西方发达国家，中国人的高应激负荷是否是我国胃癌发病率高的重要原因，这一问题值得我们深入研究。本项目中，我们重点开展了三方面的研究：（1）慢性应激在胃癌发展过程中的作用；（2）MUC4/ADRB2间的相互作用在慢性应激促进胃癌发展过程中的作用及机制；（3）小鼠胃周神经离断术及胃周神经阻滞剂注射术在治疗晚期胃癌中的潜在应用价值。我们的研究结果显示：（1）在两种胃癌荷瘤小鼠模型：INS-GAS小鼠模型及裸鼠原位胃癌模型中，证实了慢性应激促进胃癌发展的作用，还通过小鼠活体超声3D血管成像技术，进一步证实慢性应激促进胃癌细胞的瘤内血管形成能力。对小鼠肿瘤标本进行免疫组化染色，发现交感神经在慢性应激促进胃癌进展中具有重要作用。（2）通过基因表达谱测序分析及生物信息学预测，发现MUC4与ADRB2之间的正反馈机制介导了慢性应激促进胃癌进展的过程。（3）成功建立显微镜下小鼠胃周神经离断术及胃浆膜下神经阻滞剂BOTOX注射术，并证实去神经处理后显著抑制胃癌的进展。本项目取得的理论成果是：明确了慢性应激是促进胃癌发展的因素之一，证明了慢性应激通过激活交感神经系统，使去甲肾上腺素在胃癌微环境中累积，并激活β2-肾上腺素受体ADRB2及其下游PKA-CREB/STAT3通路，使MUC4转录水平升高，进而通过MUC4活化的Wnt/β-catenin信号通路促进胃癌恶性生物学行为的发展。本项目的临床意义是：在动物模型中证实去神经术对胃癌进展的干预作用，为其进一步应用于临床提供动物水平证据，使去神经术成为临床实践中治疗晚期胃癌的新策略。