Mnk-IKKα/β协同信号介导的IL-6/IL-1β翻译调控在抗早期细菌感染免疫应答中的新机制

Translatiaonal control enables the cell to instantly adjust to its environment by regulating the translation rate of select mRNAs. It is thus ideally suited for the rapid responses required for host defense against infection. But the mechanisms are still unknown. Mnk and IKK are the critical protein kinases to the translaional and transcriptional events. We have demonstrated that Mnk is important for the host to against the erlay Streptococcus pneumoniae infection. Mnk-IKK signal is critical for the translation machinery to produce IL-6/IL-1β via LPS stimulation. Besides, deletion Mnk1/2 may not affect TNF-α production via TLR4 stimulation. We are going to further investigate the novel mechanisms of Mnk-IKK signaling for the translaional control of IL-6/IL-1β, and illustrate the potential importance of Mnk signals as therapeutic targets for early bacteria infection.

翻译控制通过调节和选择mRNA翻译速率使细胞能直接适应内环境可能对抗感染免疫及炎症反应有重要作用,但具体机制尚未阐明。Mnk-IKK是翻译和转录的重要调控因子,我们前期发现Mnk的缺失会减轻肺炎链球菌早期感染炎症反应，及协同IKK信号引起LPS刺激所引起小鼠IL-6/IL-1β的翻译表达时相差异。此外,Mnk缺失并不影响TLR4介导的TNF-α表达。本项目我们拟以Mnk1/2调控IL-6/IL-1β翻译表达时相差异为切入点,通过Mnk1/2敲除小鼠、IKKβ条件性组成活化增强小鼠、IKKα/β激酶无能逆转录病毒等,有望阐明在LPS刺激或肺炎链球菌早期感染中,Mnk1/2协同IKK信号调控免疫细胞中IL-6/IL-1β翻译表达方式和机制及在控制感染中的作用,并通过不同TLR配体刺激,阐明Mnk与TNF-α表达的关系，揭示翻译调控在细菌早期感染中的新机制,为寻找细菌感染治疗新靶标提供策略。

翻译控制通过调节和选择mRNA翻译速率使细胞能直接适应内环境可能对抗感染免疫及炎症反应有重要作用,但具体机制尚未阐明。Mnk-IKK是翻译和转录的重要调控因子，本研究通过构建Mnk1敲除小鼠巨噬细胞、Mnk1/2 DKO OTII 小鼠、Mnks抑制剂等，并利用LPS、革兰阴性和革兰阳性细菌感染模型，发现相比Mnk2，Mnk1是维持吞噬细胞炎症反应和吞噬清除功能等宿主抗感染的主要分子，其一方面通过影响eIF4E调控炎症反应，另一方面还是维持LPS和革兰阴性菌感染时巨噬细胞mTOR和IKK-NFkB通路活化的有重要信号，炎症小体复合物成分NLRP3可能是革兰阴性菌感染时调控Mnk1的上游信号等。本研究揭示Mnk1介导的翻译调控在细菌早期感染中的新机制，为寻找细菌感染治疗新靶标提供策略。