神经元锌离子调控脑缺血血脑屏障通透性的机制研究

Blood-brain barrier (BBB) interruption is critical for serious complications after cerebral ischemia, such as brain edema and hemorrhage transformation. Zinc ions are stored in synaptic vesicles and cerebral ischemia triggers their release from the terminals of neurons. Intracellular zinc accumulation has been shown to play an important role in neuronal death following ischemia. However, little is known about the role of zinc in ischemia-induced BBB disruption. We recently found that zinc critically contributes to BBB interruption following cerebral ischemia/reperfusion. In this project, we will find the further evidence showing how zinc induces acute BBB injuries. We hypothesize that i) Neuron is the source of zinc release following ischemia; ii) Zinc translocates to microvessels and triggers Cav-1/Claudin-5 redistribution and/or induces MMP-2/Occludin degradation pathway, which leads to BBB disruption; iii) Zinc interacts or uptakes by astrocytes and activates VEGF, which results in BBB permeability; iv) Blocking zinc could reduce ischemia-induced brain edema, hemorrhage transformation and improve the outcome in ischemic stroke animals. This research will discover the novel mechanism in how zinc, as an important mediator from ischemic neurons, works on microvessels and induces BBB injury through neurovascular unit. This work will provide novel experimental evidence for ischemic stroke therapies.

脑缺血早期血脑屏障(BBB)破坏是引起继发水肿、出血的中心环节。锌离子储存于神经元突触囊泡中，脑缺血时从神经末梢释放。神经元锌离子聚集在脑缺血损伤中发挥重要作用。但目前还没有锌离子与脑缺血BBB损伤有关的报道。我们最近意外发现，锌离子参与脑缺血BBB损伤。本课题将进一步证实锌离子如何引起BBB损伤的全新机制，并首次提出创新性假说：①引发BBB损伤的锌离子来源于缺血神经元；②锌离子直接作用于微血管，通过调控Cav-1介导的Claudin-5重分布和/或MMP-2介导的Occludin降解途径，引起BBB损伤；③锌离子间接通过激活星型胶质细胞VEGF，引起BBB损伤；④阻断锌离子可减轻脑水肿、出血并发症，改善预后。本课题将首次揭示锌离子作为缺血神经元的重要介质，如何引起BBB损伤、降低脑缺血凶险并发症的全新机制，为脑缺血治疗开辟崭新道路。

本项目揭示了神经元锌离子引起脑缺血BBB损伤这一全新机制：确定了引发BBB损伤的锌离子来源，揭示锌离子参与脑缺血早期BBB损伤的作用机制，解决急性期使用锌离子螯合剂减轻BBB损伤在临床转化应用。本项目的重要意义在于：首次阐明锌离子如何引起BBB损伤的全新机制。这些创新性的研究，将为开发脑缺血早期BBB的保护措施和方法提供新的思路，为防治脑缺血急性期的治疗开拓崭新的干预靶点。.本项目取得的成果：1. 发表文章：受本项目资助，在发表SCI论文6篇（其中5分以上文章3篇）；发表于中文核心期刊2篇。2. 获批发明专利3项（专利号：ZL2017114241149；ZL2017114253748；ZL2017114218087），正在申请国际专利，并积极推广应用。3. 会议报告：该项目研究结果受到国内外同行的关注，先后4次在国际大会做学术报告。4. 个人成长：在本项目支持和培养下，负责人获得了北京市科委科技新星交叉合作课题的资助(Z191100001119002)。5. 培养研究生：本项目培养博士研究生5名，其中毕业3人，在读2人。6. 参加国际、国内学术会议：本项目支持参加6次国内外学术会议，其中大会报告4次、海报展示2人次；邀请国内外专家学术交流8人次。7. 部分研究成果获得教育部科技进步一等奖和北京市科技二等奖。