情志应激通过磷脂酰肌醇过氧化介导的巨噬细胞M2极化增加乳腺癌“易感性”

Emotional pathopoiesis is an important theory of etiology and pathogenesis in traditional Chinese medicine (TCM). As we all known, emotional stress provides a key link in breast cancer "susceptibility", although the mechanism remains elusive. Our previous studies found that emotional stress evoked the growth of breast cancer by promoting M2 macrophage polarization, and associated with ALOX15-mediated phospholipid peroxidation. Therefore, we propose a hypothesis that emotional stress might increase ALOX15-mediated phosphatidylinositol (PI) peroxidation to generate PI-AA-OOH and then hydrolyze to lyso-PI, which result in promoting M2 macrophage polarization and evoking breast cancer "susceptibility". In this study, we will confirm the relationship among emotional stress, PI-AA-OOH and macrophage polarization through oxidative lipidomics and transcriptomics methods. Its deep mechanism is further explored by transgenic animals, plasmid and siRNA, et.al. On the basis of this model, Chinese medicine compounds or active ingredients with the effect on alleviating emotional stress-evoked tumor growth will be evaluated. This project will take deep insight into the mechanism for stress-induced tumorigenesis and provide innovative strategies in preventing and treating breast cancer in TCM.

情志致病是中医病因病机的重要理论。情志应激可增加乳腺癌“易感性”，但其具体机制仍不清晰。申请人的前期研究发现，情志应激产生的应激激素CORT可促进巨噬细胞M2极化而增加乳腺癌的生长，其机制可能与脂氧合酶（ALOX15）介导的磷脂过氧化密切相关。因此提出科学假说：情志应激通过ALOX15介导磷脂酰肌醇（PI）过氧化生成PI-AA-OOH，进而水解产生的lyso-PI促进巨噬细胞M2极化并增加乳腺癌“易感性”。本项目拟采用氧化脂质组学和转录组学技术验证情志应激、PI-AA-OOH与巨噬细胞极化之间的关系，并利用转基因动物、质粒、siRNA等在分子水平上深入探讨其机制。在该模型的基础上，筛选具有缓解情志应激并降低乳腺癌生长的中药复方或活性成分。本项目旨在丰富中医“情志致病”理论的分子生物学基础数据，为中药治疗乳腺癌的临床应用提供科学依据，有助于推动中医药现代化的发展。

情志致病是中医病因病机的重要理论。情志应激可增加乳腺癌易感性，但其具体机制仍不清晰。项目申请人前期研究发现，情志应激产生的应激激素CORT可影响巨噬细胞功能而促进乳腺癌的生长，其机制可能是与磷脂过氧化密切相关。对此本项目开展了一系列研究工作，并取得以下结果：.首先，我们在体内外多个模型共同证实了情志应激增加乳腺癌易感性与巨噬细胞极化作用和吞噬作用有关。其次，我们确定了应激激素可增加巨噬细胞中磷脂过氧化水平并分析了情志应激/应激激素对巨噬细胞中磷脂过氧化物谱的变化；初步确定了磷脂过氧化物对巨噬细胞极化作用和吞噬作用的影响。此外，不同磷脂过氧化体外模型和转基因动物模型进一步证实了磷脂过氧化物可抑制巨噬细胞吞噬功能，促进荷瘤小鼠肿瘤生长；并发现了情志应激通过磷脂过氧化物抑制巨噬细胞吞噬作用是与吞噬受体TLR2蛋白膜转位有关。最后，利用上述建立肿瘤易感性小鼠模型，评价了中药复方丹栀逍遥散对应激小鼠的肿瘤生长、磷脂氧化、巨噬细胞吞噬的影响；并基于磷脂过氧化物生成的关键靶标ALOX15/PEBP1筛选出丹栀逍遥散中活性化合物异绿原酸C，评价了其缓解应激小鼠肿瘤生长及其机制作用，为中药抗乳腺癌治疗的临床研究提供了理论基础。.本研究以中医情志致病理论为基础，深入阐述乳腺癌病因病机，采用现代医学的思路和技术手段解析肿瘤易感性的生物学基础；利用建立的肿瘤易感性模型，评价经典中药复方并筛选出其活性化合物，为中医药防治乳腺癌的研究提供科学依据。