镍催化烷基化合物的单氟烷基化反应

Monofluoroalkyl stucture is widely existing in biologically active molecules and drugs as key motifs. For example, monofluoromethyl group (CH2F) could be used as the bioisostere of methyl, methylol, and methoxymethyl groups, and the incorporation of CH2F into the organic molecules can effectively increase the bioactivity of parent molecules. Compared with trifluoromethyl and difluoroalkyl functional groups, reducing the number of fluorine atoms on monofluoroalkyl group reduces its electron-withdrawing ability and dramatically changes its reactivity, which makes the monofluoroalkylation of organic molecules remain as a major challenge. .Based on our previous discovery, we propose a new strategy for monofluoroalkylation by combination with the catalytic traits of nickel: the monofluoroalkyl radical generated by nickel activation oxidizes in-situ generated nickel species via single electron transfer to give monofluoroalkyl nickel species, which affords the coupling product followed by reductive elimination. As directed by this strategy, we want to study nickel-catalyzed cross coupling of monofluoroalkyl halides with different alkyl compounds, including alkyl metallic reagents, 2° and 3° alkanes with active C-H bonds, alkenes/HxMRn, and alkyl halides, thus developing a novel method of Ni-catalyzed fluoroalkylation and getting some preliminary understanding of the mechanism. Compared with the other transition-metal catalysts, nickel-catalysis possesses some advantages, such as low cost, low toxicity, easily handling and efficiency, which brings the possibility of further application in synthetic chemistry and pharmaceutical chemistry.

单氟烷基是广泛存在于生物活性分子和药物分子中的一类核心结构。例如，单氟甲基可以用作甲基、羟甲基以及甲氧基甲基的生物电子等排体，将其引入到有机分子中能极大地改变母体分子的生物活性。相较于三氟甲基和二氟烷基官能团，单氟烷基上氟原子的减少降低了基团的吸电子能力，从而表现出了截然不同的反应活性，将其引入到有机分子中具有相当的挑战性。.在前期工作的基础上,我们提出了单氟烷基化反应的新策略：镍引发产生的单氟烷基自由基进一步氧化中心金属，形成氟烷基高价镍物种，继而还原消除实现单氟烷基化反应。根据这一策略，本项目将研究镍催化的单氟烷基卤代烃与烷基金属试剂、含活泼碳-氢键的2°和3°烷烃、烯烃/HxMRn以及烷基卤代烃的交叉偶联反应，发展镍催化单氟烷基化方法学，并进行初步的机理探索。对比其它过渡金属，镍催化体系具有便宜、低毒、操作简单、反应高效等优势，为其在合成化学与药物化学等领域的进一步应用提供了可能。

含氟化合物具有独特的物理和化学性质，在工业、农业、医药、农药、国防、航天等各个领域都发挥着不可替代的重要作用。在药物化学中，由于氟原子的引入可以增加母体分子的脂溶性、生物药效以及代谢稳定性，因而是新药研发中的重要研究方向。.我们围绕“镍催化烷基化合物的单氟烷基化反应”这一研究课题，为了解决传统合成方法（碳-氟键构建）中存在的反应活性低和选择性差等问题，提出了碳-碳键交叉偶联的策略，以便宜易得、合成简单的单氟烷基卤化物为含氟砌块，建立了一系列镍催化单氟烷基化合成方法学，并成功应用于多种生物活性复杂分子的多样化后期单氟烷基化修饰：.1） 我们发展了首例碳(sp3)-碳(sp3)还原偶联单氟烷基化反应，实现了单氟烷基化合物的高效、高选择性多样化合成。该方法具有条件温和、官能团耐受性好等优点，可以实现1°、2°烷基氟代物的高效构建。.2）通过原位生成羰基α位金属试剂，我们分别发展了钴和镍催化芳基酮和氟代烷基溴化物之间的交叉偶联反应，实现了二级和三级活泼碳-氢键的二氟烷基化反应。该方法条件温和，底物范围广，为四取代单氟烯烃和二氟烷基季碳化合物的快速合成提供了有效途径。.3）我们实现了第一例镍催化不对称还原偶联氟烷基化反应，发展了手性三氟甲基化合物高对映选择性构建的新途径。该方法具有条件温和、底物适用性广、官能团耐受性优异等特点，广泛适用于生物活性复杂分子的后期不对称三氟烷基化修饰。.在NSFC（No. 21772187）基金的支持下，我们取得了一系列研究成果，相关成果以项目负责人为通讯作者发表标注本项目资助国内外期刊论文30篇，其中22篇影响因子大于5.0，包括 Angew. Chem. Int. Ed. 4篇、Nat. Commun. 2篇、ACS Catal. 1篇以及 Chem. Sci. 3篇。另外，还有一些突破性研究成果正在投稿或整理过程中，将标注本项目资助，陆续加入研究成果列表。基于这一领域的相关工作，项目负责人应邀在国内外学术会议上多次被邀请做报告。