复合多功能纳米系统的构建及其增强肝癌微波消融疗效的实验研究

Hepatocullular carcinoma (HCC) is one of the most common malignancies with an increasing morbidity. Microwave ablation (MWA), a minimally invasive technique, has been widely used as an alternative method for the treatment of HCC. However, residual tumor is considered to be a main cause of tumor recurrence after MWA. Targeted microwave ablation can be used to raise therapeutic efficiency. In our previous study, we had designed and synthesized bivalent ligand E[c(RGDfK)]2 of αvβ3，which could significantly improve targeting selectivity and binding affinity. In the present study, we aim to construct a chemo-MWA synergistic targeted therapy system combined with NIRF/MR multimodal imaging to improve the therapeutic effect of MWA. The backbone of this system is mesoporous silica-coated graphene nanosheet with high heat transfer efficiency, and chemotherapy drugs were loaded in meso-porous silicon. After constructing the nano system, the specificities, NIRF/MR imaging and therapeutic effect will be tested in vitro and in vivo. In this study, the developments of this chemo-MWA nano system will provide material foundation and technological support for improving the therapeutic effect of MWA This multifunctional nano system has strong potential for bench-to-bedside translational applications.

肝癌是临床常见恶性肿瘤。微波消融是肝癌非手术治疗的重要手段，但肿瘤边缘消融不足所致肿瘤残余易造成肿瘤复发，影响长期疗效。依托纳米技术，靶向提升肿瘤边缘的消融效率是提升整体疗效的重要途径。在前期研究中，我们利用肝癌细胞高表达的整合素αvβ3的双价配体E[c(RGDfK)]2作为主动靶向组件，联合被动靶向EPR效应高效靶向肝癌细胞。在此基础上，通过以下方法构建高效多功能复合纳米系统以消除肿瘤残余、提升消融效果：利用介孔硅包裹的纳米氧化石墨烯增加热传导效率并负载化疗药物，实现靶向消融-化疗协同作用；负载近红外上转化纳米粒（UCNPs）和Gd-Dota构建双模态成像信号组件，实现精准成像；体内外实验对复合纳米系统的靶向性、成像效果和治疗作用进行系统评价。本项目构建的多功能靶向纳米系统有效提升肿瘤边缘消融温度，并联合靶向化疗及分子影像技术避免消融遗漏，有望提升消融疗效，具有临床转化的潜力。

肝癌是临床上常见的恶性肿瘤。微波消融是目前肝癌常用的局部治疗手段，但肿瘤边缘消融不足所致肿瘤残余已成为影响微波消融长期疗效的主要因素。热传导效率下降导致肿瘤边缘消融不足是肿瘤残余形成的重要因素，此外，影像学判断不清消融前肿瘤边缘也是造成肿瘤残余的另一重要因素。因此，如何提升消融过程中热传导效率并借助影像学手段进行术前精准规划、术中准确评估消融边界是提升微波消融疗效需要解决的关键问题。随着纳米技术的高速发展，将具有量子效应、纳米尺度效应的纳米材料引入到恶性肿瘤的治疗中，为肿瘤精准诊断和有效治疗带来了新机遇。因此，以纳米技术为依托，开发肿瘤靶向诊疗多功能纳米系统，是消除消融后肿瘤残余、提升微波消融疗效的重要手段。研究初期我们按原计划完成了上转化纳米粒子UCNPs的制备及表面修饰，并对其物理特性进行了表征，然而在检测该复合纳米系统的生物毒性及相容性实验过程中发现小鼠存活率很低。我们认为原项目中采用的介孔硅纳米材料虽然是一种新型无机生物材料，仍存在机体清除率低、长期未知的生物毒性以及潜在的金属离子泄漏等缺点，因此，经过科研团队商讨，我们决定改用以人血白蛋白为基础的纳米系统作为本研究的递送载体进行进一步研究。在前期研究基础上，我们成功开发了一种以白蛋白为基础、环状RGD肽修饰的 IR-820（IR-RGD）纳米材料用于肿瘤靶向近红外二区荧光成像，并通过体内外实验实现了具有高信号背景比和深层的四肢和腹部血管的无创血管成像。本项目构建的多功能靶向纳米系统在EPR被动靶向的基础上，联合整合素αvβ3双价配体主动靶向从而提升了靶向结合的特异性及亲和力；同时负载的双模态信号组件能精确识别肿瘤边界，防止消融遗漏，从而有效提升消融的疗效，具有较高的临床转化潜力。