新城疫病毒劫持宿主细胞蛋白翻译系统的机制研究

There is only one type nucleic acid in virus genome，DNA or RNA. Although with its obligatory enzymes for the transcription and replication of viral genome, but have not the protein translation system of itself, and its must dependent on the host cellular protein translation system to come up with viral protein translation to replicate the progeny viruses. Previous studies, we found that the protein translation systems of cells are shut off quickly post Newcastle disease virus early infection. But with the development of the process of virus infection, the closed protein translation system will recover quickly and successfully synthesis a lot of progeny viral proteins. We have put forward the scientific question are: What signaling pathways are used to activate the translation post NDV infection? What mechanisms to restart the translation while shut off by NDV? How to deal with the cellular mRNA eventually? According to our existing research results, virus and host cell the relationship between the translation systems can not only be understood as being used, but there may be a mechanism of viral plunder. Therefore, we intend to from 3 parts to study on the mechanism of selective translation of NDV mRNA including protein synthesis signaling pathways start lifting, endoplasmic reticulum stress and stress granules formation.

病毒没有自身的蛋白翻译系统，必须依赖宿主细胞的蛋白翻译系统进行病毒蛋白的翻译，从而复制出子代病毒。我们前期研究发现，新城疫病毒(NDV)感染后宿主蛋白的翻译系统暂时性关闭，随后迅速得到恢复。伴随着病毒感染进程的发展，宿主细胞内迅速合成了大量子代NDV蛋白，而细胞新蛋白的合成则明显减少，这表明NDV感染宿主细胞后不仅仅是利用了宿主蛋白翻译系统合成NDV蛋白，还可能存在着更为复杂的主动掠夺细胞蛋白翻译系统的机制，从而使得NDV蛋白得以优先翻译。因此，我们提出了如下科学问题：病毒是通过何种信号通路来激活、启动蛋白翻译系统的？曾经因为感染而被中止的蛋白翻译是通过什么途径快速恢复的？病毒mRNA为何能被优先翻译？宿主细胞mRNA最后的归宿是被翻译还是降解了？本研究拟从蛋白合成信号通路启动、内质网应激解除以及应激颗粒的作用等与蛋白翻译相关的三个方面来系统地研究新城疫病毒mRNA的选择性优先翻译的机理。

我们的研究结果表明，NDV感染后迫使宿主细胞周期停滞G0/G1期，此一阶段细胞中游离氨基酸、核苷酸等生物基质最为丰富，细胞的各种代谢资源被病毒用于合成子代病毒蛋白，而细胞自身新蛋白的合成则明显逐渐减少，直至关闭。NDV感染后经PI3K/AKT/mTOR/4EBP1/EIF4E途径激活了宿主蛋白翻译系统用于合成病毒白，并经P38和ERK/MEK1/EIF4E途径增加翻译效率。更有趣的是，病毒的NP蛋白通过与mRN帽子结构结合蛋白EIF4E互作，限制了以1型帽子结构为特征的细胞mRNA翻译，使以0型帽子结构为特征的病毒mRNA得以优先翻译，这是新发现的一种病毒蛋白翻译模式，这是一种主动劫持细胞蛋白翻译系统的机制！同时，我们还发现，病毒能胁迫核内蛋白如TIA-1/G3BP1等易位到细胞之中，其通过与未翻译的细胞mRNA的Poly(An)尾结合，形成以及颗粒，用于拘储细胞的mRNA,并将YB-1蛋白结合到这些mRNA的帽子上，使其完全不能翻译出细胞蛋白，并逐渐被细胞质中的P小体所降解。本研究从蛋白合成信号通路启动与劫持、内质网应激解除以及应激颗粒产生等与蛋白翻译相关的三个方面来系统地解释了一种存在于新城疫病毒mRNA的选择性优先翻译的新机理。