磷脂酶Cγ2在自身免疫调控中的作用及其应用

磷脂酶Cγ2 (PLCγ2)是B细胞信号通路上的关键信号分子。研究表明PLCγ2 参与B细胞增殖和凋亡的调节，在BCR 信号传导中起到关键作用。PLCγ2缺失可造成B细胞发育和功能的障碍，引起血清免疫球蛋白水平降低，导致人类的非X 连锁无丙种球蛋白血症的免疫缺陷疾病。有意义的是，我们前期研究发现PLCγ2的缺失还了导致B细胞库中的无能B细胞急剧减少，自身抗体显著性增高，肺和肝组织等血管周围出现大量的炎性细胞浸润。B细胞耐受的打破可能是抗体介导自身免疫性疾病的根源。因此，本项目将应用分子生物学方法和基因敲除动物模型进一步研究PLCγ2对无能 B细胞的调节，阐明PLCγ2对免疫耐受调控的分子机制；同时通过检测常见自身免疫性疾病患者PLCγ2及相关蛋白分子的表达水平，探讨PLCγ2与自身免疫性疾病的相关性，最终为临床上自身免疫性疾病诊疗提供科学依据。

免疫细胞无能状态是免疫耐受的主要的生理机制。PLCγ2是B细胞信号通路的一个重要的信号分子。以往的研究已证明了PLCγ2在B细胞发育和功能的重要性。在本课题我们应用 PLCγ2 敲除小鼠探讨了PLCγ2对无能B细胞调节的机制。研究结果发现PLCγ2对B细胞的无应答起到了基本的调节作用。敲除PLCγ2的小鼠，其B细胞库中的无能B细胞急剧减少，同时自身抗体水平显著性的增高，相应组织和器官也出现炎性浸润的表现。另一方面通过对诱导无能B细胞的小鼠模型的研究，我们发现由于PLCγ2的缺陷打破了自身抗原诱导的B细胞无应答状态，并导致了血清自身抗体水平的提高。对B细胞受体信号传导通路进一步研究表明PLCγ2的缺陷加强BCR近端信号通路。上述的实验结果证明PLCγ2可能是通过对BCR信号的正、负反馈两方面调节作用来实现对B细胞耐受的调节。因此，PLCγ2 在B细胞免疫耐受中扮演十分重要的作用。