GPR35对骨重塑和骨质疏松引起骨痛的调控机制研究

Osteoporosis is a progressive skeletal disorder characterized by low bone mass and structural deterioration of bone. Bone pain is the main clinical symptom in patients with osteoporosis, more than 80% of the patients with osteoporosis are suffered from bone pain. So the osteoporosis drug which can significantly increases bone mineral density and reduces bone pain would be popular in the clinical treatment of osteoporosis. Evidence suggests that Gpr35 is present in the dorsal root ganglia and in the spinal cord, its activation could cause analgesia. We found that Gpr35 loss of function showed osteoporosis phenotype in the mice. Gpr35 loss of function affected the bone mass through promoting osteoclast differentiation and inhibiting osteoblast differentiation. Loss of Gpr35 significantly promoted the ovariectomy-induced bone loss. Based on these results, we will focus on the mechanism of Gpr35 in bone remodeling, the important role it plays in osteoporosis, and its function in osteoporosis induced bone pain. The continuing efforts to develop novel small molecule agonist for Gpr35 in our small molecule screen platform will help to develop novel therapeutic target and the leading compound in multiple disease including osteoporosis and osteoporosis induced bone pain.

骨质疏松是一类进行性运动系统疾病，会导致骨密度降低、骨微结构破坏。骨痛是骨质疏松最常见的症状，80%的骨质疏松症患者会有疼痛的产生。因此，促进骨质增加的同时能抑制骨痛的药物，是目前临床上治疗骨质疏松所亟需的。已有研究发现Gpr35在小鼠背根神经元和脊髓中均有表达， Gpr35的激动剂可缓解疼痛。申请人已发现Gpr35敲除小鼠显示出骨质疏松的表型，Gpr35的敲除能够促进破骨细胞分化、抑制成骨细胞分化，且在小鼠体内，敲除Gpr35可明显加重卵巢切除手术引起的骨质丢失。申请人将基于这些工作基础，继续研究Gpr35调控骨重塑的分子机理，阐释其在骨质疏松中的作用机制，剖析其在骨质疏松引起的疼痛中的作用，利用申请人已有的药物筛选研究平台，进一步研发靶向Gpr35的具有自主知识产权的小分子化合物，为同时治疗骨质疏松和骨质疏松导致的骨痛提供新的靶点和先导化合物。

骨质疏松是一类进行性运动系统疾病，会导致骨密度降低、骨微结构破坏。骨痛是骨质疏松最常见的症状，80%的骨质疏松症患者会有疼痛的产生。因此，促进骨质增加的同时能抑制骨痛的药物，是目前临床上治疗骨质疏松所亟需的。已有研究报道Gpr35在小鼠背根神经元和脊髓中均有表达，Gpr35的激动剂可缓解疼痛。本项目发现Gpr35敲除小鼠显示出骨质疏松的表型，Gpr35的敲除能够促进破骨细胞分化、抑制成骨细胞分化。在小鼠体内，敲除Gpr35可明显加重卵巢切除手术引起的骨质丢失。Gpr35缺失对破骨细胞前体细胞增殖无明显影响，却能增强破骨细胞分化，促进成熟破骨细胞存活，以及密封圈的形成，上调破骨细胞融合及骨吸收。Gpr35敲除在成骨细胞中导致成骨细胞增殖、分化能力减弱，矿化能力下降，所以Gpr35可影响骨重塑的稳态平衡。在卵巢切除的小鼠模型中敲除Gpr35可导致两种痛觉受体TRPV1和ASIC-3的表达上调，从而调控骨质疏松引起的骨痛。对于Gpr35调控骨重塑的分子机制研究发现，Gpr35通过抑制p65的磷酸化以及IkBa的降解负调控破骨细胞活性，在成骨细胞中，Gpr35则通过Wnt信号通路上调Runx2从而正调控骨质。本研究证明了Gpr35是一个具有潜力的治疗骨质疏松的同时缓解骨质疏松引起的骨痛的新靶点，该项研究已在投稿阶段。申请人以第一作者或共同通讯作者在Development, Pharmacological Research等杂志发表论文，并申请专利一项。