中枢神经系统HIV-1基因转录调控及其潜伏机制

AIDS related dementia is a concern in the Highly active antiretroviral therapy (HAART) era, and it is not clear about the viral latency mechanism in the central nervous system. The divergence and diversity of sequences exist in different HIV subtypes and in different tissues, currently, little information on HIV neuropathogenesis is available in Chinese settings. In the study, we will analyze the divergence and diversity of HIV long term repeat (LTR)AND Tat from paired paired cerebrospinal fluid (CSF) and plasma samples, and then evaluate the association between the sequences divergence and diversity and the stage of AIDS related dementia. We will investigate the HIV(CNS) transcription activity in T cell,macrophages,and Microglial cells, and the activity will be studied in the following aspects: transcription iniation, transcription elongation and epigenetics.The inhibitors targeted Tat and NF-κB will be used to evaluate their efficency in inhibiting HIV (CNS) transcription. The study will gain insight into the regulation of HIV gene transcription and the viral latency mechanism in the CNS, and the findings will provide valuble information on producing antiviral drugs and eradicating HIV in the CNS.

HIV相关痴呆成为HAART时代研究的新难题，HIV在中枢神经系统的潜伏机制仍不是很清楚。不同的HIV亚型和不同组织来源的HIV序列存在差异，国内关于HIV相关脑病机制的研究报道较少。本研究拟分析神经中枢系统（CNS）与血液HIV LTR和Tat序列的多样性以及序列多样性与痴呆程度的相关性。本研究拟从转录的起始、延伸和表观遗传学方面，研究CNS HIV病毒在T细胞、巨噬细胞和胶质细胞的转录活性异同。利用针对Tat和NF-κB的抑制剂研究抑制剂对中国神经中枢系统来源的病毒转录的抑制程度。该研究将深化对中枢神经系统HIV的转录调控、HIV在中枢神经系统的潜伏机制的认识，将为抗病毒药物的研制提供重要的实验根据，为根除HIV病毒提供新思路。

背景：HIV 相关痴呆成为 HAART 时代研究的新难题，HIV 在中枢神经系统的潜伏机制仍不是很清楚。不同的 HIV 亚型和不同组织来源的 HIV 序列存在差异，国内关于 HIV 相关脑病机制的研究报道较少。.研究内容：本研究分析了神经中枢系统（CNS）与血液 HIV 序列的多样性以及序列多样性，从转录水平角度研究了 CNS HIV 病毒在不同细胞的转录活性异同。.重要结果及关键数据：从34对患者的脑脊液和血浆标本中扩增部分 Pol 区并进行了测序，发现8人耐药，其中6人脑脊液和血浆耐药不同；扩增了Env区并进行了测序，发现来自云南的感染者血浆来源的病毒的离散度要高于脑脊液来源的(p=0.007)，河南献血人群血浆来源病毒的多样性要高于脑脊液来源的病毒(p<0.0001)；成功构建了Tat表达载体和LTR报告基因载体，共转染细胞后发现，血液来源的HIV病毒转录活性高于脑脊液来源的，但产生细胞因子TNF-ß， IL-2的能力类似。.科学意义：该研究将深化对中枢神经系统 HIV 的转录调控、HIV 在中枢神经系统的潜伏机制的认识，将为抗病毒药物的研制提供重要的实验根据。