基于介孔二元感应药物靶向控释体系的构建与性能研究

本项目主要致力于设计合成基于介孔分子筛的诱导靶向、控释多功能药物体系，通过对介孔材料进行敏感（引导、识别）元素的修饰与组装，实现具有二元响应智能药物控释能力。首先，通过两种路线，将磁性纳米粒子、温敏型高分子材料与二氧化硅介孔材料复合，利用磁热效应与温敏特性的联系，实现磁靶向与温敏控释的二元感应智能药物控释体系。其次，优化药物组装方式，将药物组装与无机外壳生长过程相结合，简化包覆过程，有效提高药物组装量。复合识别基团叶酸，实现释放部位的识别靶向与超声控释的二元感应智能药物控释体系。结合细胞实验，研究材料的二元感应药物控释性能；实现药物的靶部位可控释放；阐明药物释放机制和规律；总结多功能感应型介孔分子筛材料的合成方法、功能化修饰和组装的技术；实现对药物释放部位、释放速度与释放量的一体控制。为构建新型多元感应智能型多功能药物控释体系，与推动此类材料在实际生物制药领域中的应用提供可靠的技术路线。

本项目研究主要基于对介孔分子筛的功能化修饰与组装，引入多元敏感因素，制备多功能纳米药物组装体，实现特异型的响应控制释放：1.在磁性Fe3O4@mSiO2的纳米材料外，修饰上温敏性的高分子材料PEO-PLLA。在外磁场作用下，磁性靶向定位药物的释放部位，辅助以外加交变磁场的磁热效应调变温敏聚合物的聚集状态，实现药物的磁靶向及针对靶部位温敏控释的二元响应智能药物释放体系。2. 利用二氧化硅/生物活性玻璃的介孔材料能自发诱导羟基磷灰石的生长的特点，将药物的组装与基磷灰石外壳生长的过程结合起来，一步实现药物的组装与无机外壳的包覆生长，提升了药效。控制生长条件，调节矿化厚度，基于矿化层的酸性溶解性，实现药物pH响应药物释放体系。3. 采用魔芋葡甘低聚糖/二硫官能团为“gatekeeper” 实现对药物在介孔二氧化硅球MCM-41的包封。在结肠环境高特异性β-葡聚糖酶/肿瘤周围高的GSH的表达下，实现药物的控释。4. 以Fe3O4@mSiO2 核壳纳米结构作为药物载体，将响应型的有机功能分子（肼/高分子脂衍生物）引入到材料，实现有机-无机功能化与抗癌药物DOX的包封。在体外的药物释放动力学研究中发现，该系列材料展现了基于肿瘤微区环境弱酸性的药物靶向响应控释。细胞实验证实该系列材料纳米级的尺寸有利于细胞的摄取。多功能介孔二氧化硅纳米材料良好的生物相容性与对病灶区选择性的细胞毒性，为靶向治疗提供了理论基础与实践经验；同时对于介孔二氧化硅材料的有机功能化的设计合成上也提出了新的可行的制备方法。