具有抗肿瘤活性的萜类化合物Hispidanin B的全合成研究

Four novel terpenoids named hispidanins A-D were isolated from the rhizomes of Isodon hispida in 2014, these dimers were formed by a totarane diterpene and a labdane diterpene. Hispidanins B showed significant cytotoxicities against tumor cell lines SGC7901, SMMC7721, and K562. This project focuses on the total synthesis of the hispidanins B via the following key steps: Labdane diterpene via asymmetric Michael addition and gold-catalyzed tandem reaction; Totarane diterpene via (R)-BINOL-SbCl5-catalyzed cyclization of polyenes and palladium-catalyzed CO insertion reaction and then total synthesis of hispidanin B will be achieved by intermolecular Diels-Alder reaction of the two diterpenes. We expect to publish high quality papers and train students who involving in total synthesis of complex natural product during the process.

四个结构新颖的萜类化合物hispidanins A-D于2014年从刚毛香茶菜的根茎中分离得到，该系列化合物由一个桃木石烷型二萜和一个半日花烷型二萜二聚形成。Hispidanin B对三个肿瘤细胞株SGC7901，SMMC7721和K562有显著的细胞毒性。本课题将研究hispidanin B的全合成，以不对称Michael加成反应和金催化的串联反应为关键步完成半日花烷二萜的合成，以(R)-BINOL-SbCl5催化的烯烃环合反应和钯催化的CO插入反应为关键步完成桃木石烷二萜的合成，以分子间Diels-Alder反应完成两个二萜的二聚实现hispidanin B的全合成。项目实施过程中可望培养从事复杂天然产物全合成的人才，并发表高质量研究论文。

萜类化合物是一类骨架多样、数量庞大、生物活性广泛的一类重要的天然药物化学成分。四个结构新颖的萜类化合物hispidanins A-D于2014年从刚毛香茶菜的根茎中分离得到，该系列化合物由一个桃木石烷型二萜和一个半日花烷型二萜二聚形成。Hispidanin B具有一个七环核心骨架，包括一个5,6螺环结构和8个手性中心，对三个肿瘤细胞株SGC7901，SMMC7721和K562有显著的细胞毒性。该系列化合物独特结构和较好的抗肿瘤活性吸引了有机合成化学界的广泛关注。从项目开始到目前为止有两个课题组完成Hispidanin A的全合成（包含一篇合成全文）研究报道。.本项目主要进展及结果如下：（1）从2-甲氧基-6-甲基苯甲酸出发，引入香叶基后，经不对称环氧化反应和InBr3催化的烯烃串联反应成功构建桃木石烷二萜的核心骨架，完成内酯环的合成，引入环外双键后成功完成片段3的合成。（2）半日花烷型二萜合成过程中，不对称Michael加成反应合成金催化串联反应前体的ee值较低，不足以进行后续合成转化，改变不同反应条件提高ee值，目前结果不理想。（3）后续提高不对称Michael加成反应的收率和ee值的研究正在进行，一旦实现，即可完成目标分子的合成。目标分子的合成将丰富复杂合成方法学，为该系列其它化合物的合成提供参考，同时也为后续继续进行化学生物学研究提供物质基础。