基于二硫键稳定和靶向多肽修饰的细胞内敏感递药胶束的构建及抗肿瘤初步研究

阿霉素等化学药物大多存在选择性差、毒性大等问题，制约了其临床应用。聚合物胶束作为一种新型肿瘤靶向递药载体，在肿瘤化疗中受到了广泛关注。但聚合物胶束在体液中不稳定、靶向性差成为限制其发展的瓶颈。本研究基于病毒颗粒释放DNA的原理（在血中具有稳定病毒外壳结构的二硫键，在宿主细胞内谷胱甘肽作用下，可高敏感性断裂从而释放DNA）及Ephrin多肽介导的肿瘤主动靶向技术，构建一类在输送过程中稳定、靶向到肿瘤细胞后高度敏感释放药物的给药系统。本项目以阿霉素为模型药物，研究壳聚糖-硬脂酸聚合物胶束的二硫键稳定化、Ephrin多肽修饰等技术；系统探讨二硫键固化与药物释放动力学之间的规律性；深入阐明Ephrin多肽介导的递药系统在体内外的靶向性及作用机制；初步考察给药系统在荷瘤小鼠的抗肿瘤疗效。从而提高化学药物的肿瘤靶向性，实现药物高效、安全治疗，为化学药物的肿瘤靶向给药系统的深入研究提供理论依据及新手段。

该课题以两亲性聚合物材料CS-SA和Dex-PLGA为主要成分，制备负载阿霉素的聚合物胶团，尝试初步模拟病毒载体的结构和功能，构建二硫键及肿瘤靶向多肽修饰的多功能纳米给药系统，为化疗药物的肿瘤靶向治疗提供一种新的策略。本研究合成了功能性材料Eph-CS-SA及A54-Dex-PLGA，构建了相应的载药纳米给药系统，对其粒径、电位、形态、药物包封率及体外释放等理化性质进行了评价，探讨了二硫键修饰前后对理化性质的影响；研究了该纳米载药系统在不同肿瘤细胞系中的细胞摄取、分布及细胞毒性等情况，采用抑制剂及共聚焦技术研究靶向多肽修饰对摄取及分布特性的影响；揭示了纳米给药系统在肿瘤模型动物体内各组织部位的分布特性，初步考察了阿霉素纳米载药系统在动物模型中的疗效评价。至今，本项目发表SCI论文2篇，在投2篇；申请专利1项，申请中2项，获各项荣誉2项；培养硕士2名，博士1名。因此，本课题完成了各项研究任务，实现了预期目标。