ESD术中用创面修复温敏凝胶的设计及其作用机理

Endoscopic mucosal dissection (ESD) is an important approach for early treatment of gastric cancer. However, postoperative complications, such as bleeding, perforation etc, hinder its promotion. Thermosensitive hydrogel, which can be used in ESD surgery to plug defect, protect the wound and promote the healing of artificial ulcer, may help to control complications, and promote the application of ESD. Based on the requirements of ESD operation, thermosensitive hydrogel can be composed of chitosan, collagen and sodium glycerophosphate, however their properties should be strictly controlled. In this study, thermosensitive hydrogel which can provide proper physical and chemical properties for ESD intraoperative use will be constructed by screening and adjusting the concentration and the method prepared for each component. Furthermore, cells and in vitro tissue model will be used for optimization of the construction of hydrogel. After evaluations obeyed current standards, the biocompatibility of thermosensitive hydrogel will be preliminary investigated. Then, appropriate animal models will be established to confirm the safety and effectiveness of the hydrogel, and to explore its better clinical mode for operation. Based on clinical needs, the thermosensitive hydrogel provided by this study have great commercial potential. In the process of optimizing the construction of thermosensitive hydrogel, better understanding of how to promote wound repair by biomaterials and the underlying mechanism will be get. The study will also provide practical cells, in vitro tissue and animal models for the construction and evaluation of biomaterials used in local gastrointestinal, and provide clues for the development of similar products.

内镜下黏膜剥离术（endoscopic submucosal dissection，ESD）是胃癌早期治疗的重要手段，但出血，穿孔等术后并发症阻碍了其推广。可于ESD术中用，封堵缺损保护创面，促进人工溃疡愈合的温敏凝胶可能有助于控制并发症，推进ESD的应用。基于ESD术中使用的要求，温敏凝胶可由壳聚糖、胶原与甘油磷酸钠组成，但应严格控制其性质。本研究拟通过对各成分浓度，配比方法等的调整筛选，构建理化性质适于ESD术中用的温敏凝胶。利用细胞与离体组织模型，对凝胶的构建方式进行进一步的优化。在经过标准的生物相容性评价之后，建立适当的动物模型对此凝胶使用上的安全性与有效性进行验证，并摸索其较佳的临床使用方式。本研究力图立足于临床需求，在提供具备商业化潜力的，可用于ESD术中的创面温敏修复凝胶的同时，加深对凝胶生物材料促创面修复及人工溃疡愈合机理的认识。

内镜下黏膜剥离术（ESD）可在相对较小创伤的前提下实现对早期胃癌的根治治疗。但胃壁切除可能带来出血、穿孔及溃疡愈合缓慢的风险。开发术中创面覆盖材料将有助于提升ESD安全性及患者接受程度。为此，本研究在壳聚糖/甘油磷酸钠体系中引入胶原，通过对三相成分配比的调整、制备工艺的优化以及针对性的筛选选择，构建能够适宜于ESD术中用特殊要求的温敏凝胶。其低温下具有较佳流动性，可通过导管直接作用于创面，并在生理温度下迅速凝胶化以覆盖创面，形成的凝胶体具有相当强度，可降解且能维持一定时间，在保护创面的同时具有促创面修复的作用。考虑到可能作为医疗器械上市的要求，本研究在模拟生理环境下考察了此凝胶系统的理化指标并进行了生物学评价。其结果说明，相关的性质包括组织粘附性、渗透压、pH值、溶胀性、降解性能等能与ESD术中用适应；进行的细胞毒性、溶血、凝血、刺激及致敏、全身毒性等实验结果证明了其良好的生物相容性。由于胶原的引入及壳聚糖本身的作用，此凝胶表现出的促凝血性质、抗菌、促进修复相关细胞的生长增殖、生长因子的表达上调以及对创面与胃内容物的隔离保护等决定了其较之现有临床手段在生物活性上更佳。而凝胶体系本身理化性质的优化与调节保障了能够与创面微环境及细胞行为的变化相适应，从而保证创面修复过程的动态推进，而动物实验的结果同样证明了其应用安全性。进一步，为放宽温敏成凝胶温度与时间的要求，本研究试图构建光-温协同凝胶；为进一步提升凝胶组织粘附性及强度，本研究以羟丙基纤维素进行改进。这些研究的结果不仅提升了凝胶系统用于ESD术中的使用性能，还扩展了可能的应用范围。本研究的结果说明，通过对天然高分子生物材料的复合调整，可获得具有更好生物活性且适应临床特定需要的医疗器械。本研究的成果具有一定产品化的潜力，且研究方法与思路可作为同类器械开发的参考。