二甲双胍通过间质细胞介导的AMPK/IGFBP1信号通路调控子宫内膜异位症孕激素敏感性的机制研究

Endometriosis is a common gynecological disease in women of reproductive age. Studies have shown that progestin resistance is present in endometriosis, which reduces the drug sensitivity of the disease. The stromal-epithelial cells interactions have been proved to be involved in the physiological effect of progesterone. In previous studies, we demonstrate that metformin regulates the growth of endometriosis stromal cells via AMPK signaling mediated PI3K/AKT signaling, and also regulates the stromal-epithelial cells communication in endometriosis. Thus, we assume that Metformin regulates the progestin sensitivity in endometriosis via stromal cell-mediated AMPK/IGFBP1 signaling pathway, thereby inhibiting the progression of the disease. In the present project, we will investigate the roles of metformin in reversing the progestin resistance in endometriosis through histological experiments, cell cultures and animal experiments. We aim to explore the roles of AMPK/IGFBP1 signaling pathway in the stromal-epithelial communication in endometriosis, to prove that metformin might regulate stromal-epithelial cells interactions and reverse progestin resistance in endometriosis via AMPK/IGFBP1 signaling pathway. Through the study, we will provide new idea for the mechanism study of endometriosis, provide new marker and target for the therapy of the disease.

子宫内膜异位症是妇科常见疾病。研究表明，孕激素抵抗存在于子宫内膜异位症，严重影响了疾病的药物治疗效果；而子宫内膜间质-上皮细胞相互作用参与了孕激素的正常生理作用。在前期工作中，本项目组发现二甲双胍可通过AMPK信号介导的PI3K/AKT信号通路调节子宫内膜异位症间质细胞的生长，并可逆转性调控子宫内膜异位症中异常的间质-上皮细胞相互作用。因此，提出假设：二甲双胍可通过调控间质细胞介导的AMPK/IGFBP1信号通路逆转存在于子宫内膜异位症中的孕激素抵抗，从而抑制疾病的发展。本项目拟通过组织、细胞以及动物实验三个层次研究：阐述AMPK/IGFBP1信号通路在子宫内膜异位症中间质-上皮细胞相互作用中的意义；阐明二甲双胍通过AMPK/IGFBP1信号通路调控子宫内膜异位症中间质-上皮细胞相互作用、逆转孕激素抵抗的可能机制。本项目研究将为探索疾病新的治疗领域提供理论实验基础。

二甲双胍作为一种胰岛素增敏剂而被广泛应用于治疗2型糖尿病。近年来研究表明，二甲双胍对子宫内膜异位症具有潜在的治疗意义。本课题组通过临床组织标本实验明确了AMPK/IGFBP1 信号通路在正常子宫内膜组织和子宫内膜异位症内膜组织中的表达及活性；通过细胞培养实验明确了二甲双胍通过AMPK/IGFBP1 信号通路调控子宫内膜异位症中间质-上皮细胞相互作用的分子机制，以及逆转子宫内膜异位症细胞的孕激素抵抗的分子机制。结果显示子宫内膜异位症内膜组织中AMPK/IGFBP1 信号通路活性降低，二甲双胍可以通过间质细胞介导的AMPK/IGFBP1信号通路上调IGFBP1蛋白的表达，作用于腺上皮细胞抑制其PI3K/AKT以及MEK/ERK1/2信号通路的活性，从而逆转存在于子宫内膜异位症中的孕激素抵抗，抑制病灶的生长。综合上述结果，本研究为阐述逆转子宫内膜异位症孕激素抵抗的可能分子机制，同时为探索二甲双胍在子宫内膜异位症患者治疗中的潜在意义提供了理论实验基础。项目资助发表中文论文4篇，SCI论文10篇。培养硕士研究生2名，博士研究生2名，其中2名硕士研究生已获得硕士学位，2名博士研究生在读。项目总投入经费57.0万元，实际支出40.0795万元，结余16.9205万元。各项支出均与预算相符，剩余经费计划用于本项目研究后续支出。