miR-30a调控糖酵解途径影响非小细胞肺癌细胞生长的研究

Lung cancer is the most common cause of cancer death around the world. miR-30a is related to the cancer development, and the mechanism of miR-30a target regulating tumor development remains ambiguous. We found that miR-30a is down-regulated significantly in non-small cell lung cancer (NSCLC). Furthermore, Lactate dehydrogenase A (LDHa) was the target of miR-30a and related to the proliferation and stem cell property of tumor cells. Based on these results, we proposed a hypothesis as followed: the down-regulated miR-30a promoted the up-regulation of LDHa, and LDHa induced the activation of transcription factor hypoxia - inducible factor-1α（HIF-1α）. The activation of HIF-1α induced the the expression of Oct4, Sox2, and CD133, which were the markers of tumor stem cell, resulting in the development of NSCLS. Using the technology for bioinformatics, molecular and cellular biology, we will explore the mechanism that miR-30a exerts effect on the development of NSCLC through targeting LDHa, which is a key enzyme in glycolytic pathway. To reveal the new mechanism of NSCLC development and discover the new target in treatment of NSCLC, this investigation will provide new ideas for the therapy for NSCLC.

肺癌已居全球各类肿瘤死亡率首位。miR-30a与肿瘤的生长相关，其调控机制尚未明了。本项目前期研究发现：非小细胞肺癌中miR-30a显著低表达；乳酸脱氢酶A（LDHa）是miR-30a的靶基因，与细胞增殖及干细胞特性有关。据此，推测在非小细胞肺癌中，miR-30a的低表达解除对LDHa蛋白翻译的抑制，造成LDHa蛋白表达的升高，诱导HIF-1α激活后，引起肿瘤干细胞标志分子Oct4、Sox2、CD133的上升表达，从而促进非小细胞肺癌细胞的生长。本项目拟采用生物信息学、分子细胞生物学等技术，从分子、细胞及临床整体等层次，阐述miR-30a低表达在非小细胞肺癌细胞生长中的作用，探讨miR-30a调控糖酵解途径的关键基因LDHa影响癌细胞的干细胞特性的分子机制，为肺癌靶向治疗提供新思路。

肺癌已居全球各类肿瘤发病率和死亡率首位。miR-30a与肿瘤的生长相关，其调控机制尚未明了。本项目主要研究了miR-30a、LDHA、Sox2在非小细胞肺癌中的表达，miR-30a对靶基因LDHa的调控，miR-30a对肺癌干细胞标志分子Oct4、Sox2表达的影响，miR-30a的表达对非小细胞肺癌细胞生长的影响，以及miR-30a的表达对肺癌细胞转录组的影响。结果发现，miR-30a在肺癌中表达下降，并与肺癌TNM分期、肿瘤转移、不良预后相关。miR-30a低表达的患者3年无病生存率呈现下降趋势。miR-30a通过结合靶基因LDHA的3’非编码区，直接抑制LDHA蛋白的表达。miR-30a通过抑制LDHA的表达，抑制肺癌细胞的体外增殖，引起肺癌细胞周期阻滞于G1期，抑制肺癌细胞的体外迁移，抑制肺癌细胞在小鼠体内的成瘤能力。在临床病人中，肿瘤组织LDHA、Sox-2相对表达量高于癌旁组织，与肺癌细胞分化程度有关。转录组高通量测序结果表明，miR-30a差异表达后，与肺癌相关的差异表达基因数量最多。本课题从分子、细胞和临床病人等不同层面系统地阐述了miR-30a调控糖酵解途径的关键基因LDHA在肺癌发展中的分子机制，揭示了miR-30a作用于LDHA对肺癌细胞生物学特性的影响。这对进一步揭示 microRNA 在肺癌方面的分子机理，发现新的潜在肺癌治疗靶点，具有十分重要的意义。研究结果提示，开发miR-30a促进剂可以作为潜在的新的治疗肺癌的药物。