R.intestinalis鞭毛蛋白调控IL-17A/MAIT细胞在溃疡性结肠炎肠黏膜屏障保护中的作用及机制研究

Ulcerative colitis (UC) is an autoimmune intestinal disease and the intestinal mucosal barrier dysfunction plays a central role in its development.In our previous study,we have discovered that the flagellin of Roseburia intestinalis has an anti-inflammatory effect on UC and protection role on intestinal mucosal barrier,while its mechanism is not clear.Previous study demonstrated that the MAIT cells have a protective effect on intestinal mucosal barrier.Meanwhile,we also found that Roseburia intestinalis flagellin activated the MAIT cells in intestinal mucosal.In the further study,we will explore the role of MAIT cells in alleviating intestinal inflammation and protecting intestinal mucosal barrier in mice colitis model and MAIT cell transplantation,and that of IL-17A in cell model.Furthermore,we will verify the correlation between Roseburia intestinalis, MAIT cells and intestinal mucosal barrier in UC patients.Findings from this study may reveal the immune regulation mechanism of Roseburia intestinalis flagellin in intestinal mucosal and provide a new therapeutic drug for UC.

溃疡性结肠炎（UC）是一种自身免疫性肠道疾病，其具体发病机制不明。肠黏膜屏障功能障碍是导致UC发生发展的重要因素。我们前期研究证实Roseburia intestinalis(肠罗斯氏菌)鞭毛蛋白在UC中具有抑炎作用，且促进肠黏膜屏障功能恢复及结构完整。既往研究证实MAIT细胞参与保护肠黏膜屏障，且我们发现肠罗斯氏菌鞭毛蛋白促进肠黏膜中MAIT细胞活化及IL-17A聚积。我们将应用肠炎小鼠模型、MAIT细胞移植实验进一步验证由鞭毛蛋白活化的MAIT细胞可缓解模型小鼠肠道炎症及保护肠黏膜屏障的作用；应用肠屏障细胞模型、因子阻断策略探究IL-17A是活化MAIT细胞发挥肠黏膜屏障保护的关键因子；在临床上验证UC患者肠道内肠罗斯氏菌、MAIT细胞、肠黏膜屏障间的相关性。本课题将揭示肠罗斯氏菌鞭毛蛋白参与肠黏膜屏障保护作用的免疫调控通路，促进其临床转化及开发新药，可望为UC的防治提供新策略。

肠黏膜屏障是参与UC发生发展的重要因素。肠道益生菌肠罗斯氏菌可通过其鞭毛蛋白发挥保护肠黏膜屏障结构和功能完整的作用，但其发挥保护作用的免疫机制是本课题研究重点。本研究证实了MAIT细胞作为鞭毛蛋白调节免疫关键细胞，在动物实验中发现鞭毛蛋白可明显促进肠道屏障紧密连接蛋白恢复表达、改善屏障通透功能及抑制炎症因子分泌，同时可显著促进外周血IL-17A/ MAIT细胞占比值。本课题进一步在Caco2细胞构建的肠屏障模型中证实：MAIT细胞促进紧密连接蛋白的表达和分布，抑制ERK激活，同时对细胞屏障功能的完整性和细胞旁通透性具有保护作用。本课题通过分析溃疡性结肠炎患者和正常对照人群肠道肠罗斯氏菌丰度、肠组织紧密连接蛋白表达、外周血MAIT细胞占比值，发现在溃疡性结肠炎患者中，肠罗斯氏菌肠道丰度明显下降，肠组织紧密连接蛋白表达下调及外周血MAIT细胞占比值下降，据此可表明肠罗斯氏菌与MAIT细胞表达呈正相关，均参与溃疡性结肠炎疾病发性发展。通过本研究执行，可初步阐明肠罗斯氏菌参与发挥保护肠黏膜屏障的免疫机制，为肠罗氏菌成为一类新的益生菌临床药品的研究提供理论基础，为溃疡性结肠炎防治提供新方法。