S1PR3对急性T淋巴细胞白血病的作用及机制研究

Leukemia is the most prevalent pediatric malignance. As part of it, T cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) attracted more and more attention because of its heavy clinical feature and poor prognosis. In our preliminary study, we found that the genes expression of the Sphingosin-1-phosphorylation (S1P) oncogenic pathway was aberrant. The expression of S1PR3 was enhanced in T-ALL cells. After knocking down or antagonizing the S1PR3, obvious apoptosis of the T-ALL cells was induced. Moreover, the blockage of S1PR3 in T-ALL led to significant decrease of the hallmark oncogene, the intracellular domain of NOTCH1 (ICN1) and its target genes. In the proposed project, we will explore the function of S1P-S1PR3 in the progression of T-ALL as well as its molecular mechanism by combining more clinical T-ALL samples, patients’ derived xenograft NSG mice model and the high through-put RNA-seq technique. These studies will reveal the novel mechanism of T-ALL progression and provide a potential drug target for its therapy.

白血病是儿童最常见恶性肿瘤，其中急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）危险度高与易复发成为研究重点。我们前期对T-ALL患者肿瘤细胞RNA-Seq发现，癌相关信号通路磷酸鞘氨醇（SIP）在T-ALL细胞中表达紊乱，其中受体S1PR3表达增多；通过sh-RNA及S1PR3特异性抑制剂作用，T-ALL细胞凋亡显著增多；进一步探究S1P-S1PR3轴对T-ALL标志性癌基因NOTCH1影响，发现抑制S1PR3可导致NOTCH1蛋白活性形式ICN1、及下游靶基因表达显著降低。本课题拟延续前期研究，结合更多患者来源T-ALL原代细胞、NSG小鼠移植瘤模型、高通量RNA-seq等前沿技术，深入探究S1P-S1PR3信号轴在T-ALL肿瘤进展中作用，及其调控T-ALL肿瘤进展的分子机制，为阐释T-ALL发病新机制与治疗药物新靶点奠定基础。

急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）是儿童常见恶性肿瘤。其中60% T-ALL患者肿瘤细胞中TAL1异常表达，即TAL1+ T-ALL，该亚型T-ALL临床症状重，治疗预后差，是目前国内外研究的重点与难点。研究表明，TAL1+ T-ALL中，生长信号异常激活促进白血病发生发展。探明TAL1+ T-ALL细胞中起关键作用生长信号，探索其作用机制，可为该亚型白血病治疗提供理论基础。在我组前期研究中，我们阐释了G蛋白偶联受体（GPCRs）通路关键调控分子ARRB1在T-ALL细胞中通过抑制NOTCH1，发挥抑癌基因作用。在本研究中我们进一步探索，得到结论如下：1). 在TAL1+ T-ALL亚型中，存在S1PR3高表达亚群，及S1PR3hi TAL1+ T-ALL。该亚群白血病患者临床症状重，治疗预后；2). TAL1+ T-ALL细胞中，TAL1-RUNX1复合物可结合于S1PR3增强子，促进S1PR3表达；S1P-S1PR3激活TAL1+ T-ALL细胞中RAS信号通路，维持T-ALL细胞生存；3). S1PR3特异性抑制剂TY-52156可抑制S1PR3hi TAL1+ T-ALL细胞在病人来源异种移植小鼠模型（PDXs）中进展，延长小鼠生存时间。根据上述结果，我们首次阐释了以生物活性脂类受体S1PR3高表达为特点的新T-ALL亚群S1PR3hi TAL1+ T-ALL的临床特征及分子机制；探索了该亚群白血病的靶向治疗效果。为该亚型T-ALL的靶向治疗奠定了理论基础。