T细胞Kv1.3钾通道作为再生障碍性贫血新的特异性免疫治疗靶点的研究

近年来认为再生障碍性贫血（再障）的主要发病机制是T细胞介导的自身免疫反应，免疫抑制治疗改善了再障的预后，但所用免疫抑制剂多为非特异性，新的免疫治疗靶点有待寻找。我们的研究表明，效应记忆性T细胞（TEM细胞）在再障发病中起重要作用。选取再障TEM细胞上的靶点进行治疗，可特异性抑制TEM细胞的功能，起到治疗作用。已认识，电压门控钾通道Kv1.3在活化的TEM细胞上表达增高，是其活化的主要离子通道。Kv1.3通道在再障TEM细胞活化中所起的作用如何，能否成为再障新的特异性免疫治疗靶点？国内外尚无研究。本项目拟通过以下研究：Kv1.3通道与再障TEM细胞的关系，阻断Kv1.3通道对再障T细胞、TEM细胞功能及对再障造血恢复的影响，来阐明T细胞Kv1.3通道在再障发病中的作用，为靶向Kv1.3通道抑制TEM细胞而不影响整个细胞免疫的新型再障免疫治疗途径提供科学理论基础。

再生障碍性贫血（简称再障）是一种骨髓衰竭性疾病，以骨髓造血功能低下和全血细胞减少为特征。再障的主要发病机制是T细胞介导的骨髓特异性的自身免疫反应。电压门控通道Kv1.3可通过对膜电位和Ca2+信号通道的调控，影响T细胞的活化。本课题研究了再障T细胞及T细胞亚群活化时Kv1.3通道的表达，分析了阻断Kv1.3通道对再障T细胞、效应记忆性T细胞（TEM细胞）增殖及功能的影响，及对再障骨髓造血功能恢复的影响。研究发现，再障患者活化的骨髓T细胞中Kv1.3通道在mRNA及蛋白水平的表达较正常明显增高，这与再障T细胞中TEM细胞的数量增加及TEM细胞活化时高表达Kv1.3 通道有关。特异性阻断Kv1.3通道，可抑制再障T细胞的增殖及功能，其中主要抑制TEM细胞亚群的增殖及功能，对初始T细胞及中心记忆性T细胞（TCM细胞）影响不大。特异性阻断Kv1.3通道，可促进再障骨髓造血功能的恢复。研究阐明了Kv1.3通道与再障TEM细胞的关系，阻断Kv1.3通道可靶向抑制TEM细胞、促进再障骨髓造血功能恢复。T细胞Kv1.3钾通道有望成为再生障碍性贫血新的特异性免疫治疗靶点。