长链非编码RNA LINC00237作为ceRNA调控miR-532表达影响肠癌细胞血管生成及侵袭转移的分子机制研究

Recent studies revealed that deregulation of long non-coding RNA(LncRNA) played an important role in cancinogenesis, acting as oncogenes or tumor suppressor genes. Our previous LncRNA microarray analysis showed that LINC00237 was overexpressed in colorectal cancer(CRC) tissue and assciated with CRC metastasis. Functional study demonstrated overexpression of LINC00237 in CRC cells decelerated biological activity of motility, invasiveness and angiogenesis. Further luciferase results showed that LINC00237 repressed miR-532 expression directly, while resotration of miR-532 on LINC00237-overexpressing cells counteracts the effect of LINC00237 on tumour metastasis and angiogenesis. Therefore,we propose the new mechanism that LINC00237 modulates miR-532 expression through binding miR-532 directly, thus decreases the inhibitory effect of miR-532 on target genes and downstream signaling pathways, and thus promotes CRC metastasis and angiogenesis. This study is aimed at exploring function and mechanism of LINC00237 in vitro and in vivo, providing theoretical evidence for CRC targeting therapy.

最新研究表明长链非编码RNA(LncRNA)对肿瘤的发生发展及预后起到非常重要的作用。我们前期实验运用LncRNA芯片技术发现LINC00237高表达与肠癌转移密切相关，过表达LINC00237能够促进肠癌细胞的侵袭转移和血管生成能力；荧光素酶实验证实miR-532为LINC00237的靶序列, 而回复miR-532表达能够明显减弱LINC00237诱导的促侵袭转移及血管生成能力。由此我们提出LINC00237促进肠癌转移的新机制：LINC00237作为ceRNA,通过“吸附”互补的miR-532，导致miR-532对下游靶基因的转录后抑制作用减弱，引起下游相关信号通路被激活，促进结直肠癌细胞血管生成和侵袭转移的分子机制。本研究拟通过体内外实验证实LINC00237功能，获得LINC00237抑制miR-532表达，从而激活下游相关信号通路的可靠依据，为肠癌临床分子靶向治疗提供理论参考。

近年来研究发现非编码RNA，包括lncRNA、circRNA、miRNA在恶性肿瘤的侵袭转移及复发耐药的过程中发挥中重要的调控作用。为探索恶性肿瘤发生发展过程中起着关键调控作用的非编码RNA，我们首选利用高通量测序技术，筛选出了常见恶性肿瘤（包括胃癌，肠癌，肾癌，肝癌等）中表达失调的非编码RNA，检测其在肿瘤组织中的表达水平与患者预后之间的关系，接下来我们围绕上述非编码RNA的分子机制及生物学行为展开一系列的研究工作。本项目以”circRNA\lncRNA\miRNA\mRNA”网络调控为主线，同时发现了LINC00237-circSDHC-miR-123, circSNX6-miR-1184-GPCPD1, miR-595-IMPDH2等多个非编码RNA分子标记物的异常调控表达与肿瘤患者的复发耐药和预后不良密切相关。我们通过一系列的细胞分子生物学和动物体内实验展开研究，阐明了上述非编码RNA分子标记物介导的异常调控表达在恶性肿瘤中分别通过调控E2F1、脂肪酸代谢、Wnt/β-catenin等下游信号通路，从而介导肿瘤细胞侵袭转移及复发耐药过程中的作用机制。上述研究的发现有利于临床上利用非编码RNA分子标记物筛选出肿瘤患者中容易复发转移的高危人群，提前采用综合治疗延缓肿瘤的复发转移。同时为开发肿瘤分子靶向治疗药物提供可选择的新靶点提供实验指导，有望对恶性肿瘤侵袭转移的防治提供新的思路。本项目实施以来，负责人发表通讯作者SCI论著３篇，培养研究生４名。申请人入选了中组部万人计划青年科技拔尖人才，广东省青年珠江学者以及广东省杰出青年基金。研究成员也获得了４项国自然项目资助。