HIV特异性T细胞免疫应答在长期无进展者的免疫保护机制研究

艾滋病成为世界上危害人类生命和健康严重的病毒性疾病之一，长期无进展者是HIV感染后的一个特殊群体，约占全部感染人群的1-5%，疾病呈现长期不进展的状态，深入探讨LTNP在感染后，体内病毒天然得到抑制的机理将有助于揭示控制HIV病毒复制、机体免疫破坏以及影响疾病进程的因素等，对有效疫苗的研制和免疫治疗手段的开发具有重大意义。本课题拟研究中国HIV感染后长期无进展者和快速进展者的CD4＋T细胞增殖功能变化、HIV特异性CD8＋T淋巴细胞的功能和分化亚型特点、CTL的细胞毒作用在不同疾病进程的特点和异同，旨于深入探讨HIV/AIDS的发病机制和细胞免疫病理，揭示HIV感染的细胞保护机制和影响疾病进程、控制病毒复制的机理，为研制适合中国艾滋病病毒株的疫苗提供有力证据。

建立了同地区、同一时间段、相同途径感染者队列并进行随访。对HIV感染后LTNP与TP遗传背景、免疫应答及HIV基因变异特点进行了研究。对两组研究对象的HLA进行PCR-SBT检测，利用流式细胞术进行外周血淋巴细胞亚群检测，利用假病毒方法检测血浆中和抗体水平，采用RT-PCR扩增病毒gag、env及pol基因片段，从病毒亚型，选择压力，糖基化位点，病毒嗜性，CTL抗原表位变异等角度分析gag、env基因V3一V4区段、pol基因的变异特点。结果显示：HLA-I类分子A*30与B*57在LTNP组的频率显著高于TP组；HLA-II类分子DRB1*15在LTNP组的频率则显著低于TP组；在中和抗体方面，LTNP组对B16、SF162毒株的抑制率显著高于TP组；研究对象体内毒株均为B'亚型并且以CCR5嗜性为主，env区V3-V4为基因距离最大的区段，年平均变异率LTNP组小于TP组，且V4区在LTNP组无明显选择压力，而TP组则存在正向选择压力；糖基化位点丢失率在LTNP组有高于TP组的趋势，但未达到显著差异；共发现19种表位突变，但突变率在两组人群没有差异。.筛选出抗病毒治疗后（ART）免疫学无应答者（INR）和免疫学应答者（IR）两组研究对象，观察其在3年的治疗过程中T细胞的纯真、记忆及胸腺新生亚群的变化，以及凋亡和激活亚群的改变，并建立数学模型，探讨艾滋病治疗后INR的发生机制。结果显示：经长期有效ART后，INR组患者CD4+T细胞无显著增长的主要原因之一在于胸腺功能衰竭，胸腺新生CD4+T细胞无显著增长，纯真CD4+T细胞计数无显著增长。提出INR的预警因素：基线时，更低的CD4+T细胞计数和更低比例的胸腺新生比例（CD31%）；开始治疗后，CD8+T细胞的CD38表达比例降低速度缓慢。上述结果有助于明确艾滋病抗病毒治疗后免疫学无应答的发生机制，对临床治疗具有借鉴意义和潜在的推广应用价值。.探讨了接受ART的患者眼泪中是否存在HIV-1的问题。发现：在长期接受ART的AIDS患者外周血HIV-RNA检测不到的情况下在泪液中仍然能够检测到HIV-RNA，与未治疗者及耐药患者泪液中HIV-RNA水平相当。提示泪腺和/或泪液相关的组织、器官很可能是HIV-1病毒储藏库之一。