穹隆区域脑深部电刺激改善CDKL5模型小鼠海马学习记忆功能的作用效果及相关作用机制

Mutations in the X-linked gene cyclin-dependent kinase-like 5 (CDKL5) have been identified to induce CDKL5 disorder, a neurodevelopmental disease characterized by early-onset seizures, severe intellectual disability, motor impairment, and autistic features. No cure is currently available for CDKL5 patients and few treatment has been attempted so far to modulate the phenotype of CDKL5 mice. Deep brain stimulation (DBS) serves as an established therapy for several neurological disorders, and recently it has shown promise for ameliorating cognitive deficits as well. Our previously results showed that chronic fimbria-fornix DBS (FFx-DBS) rescued the hippocampus-based learning and memory in a mouse model of Rett syndrome, another childhood intellectual disability disorder with severe intellectual disability. Here, we hypothesized that FFx-DBS will improve the learning and memory deficits in CDKL5 mouse model by regulating the synaptic plasticity and neural circuit function of hippocampal dentate gyrus. This study may help to elucidate the mechanism of CDKL5 to how to regulating the learning and memory, and also provide a new therapeutic intervention to enhance cognitive function of developmental neurological diseases .

X连锁基因细胞周期蛋白依赖性激酶5 (CDKL5) 的突变在临床上诱导CDKL5综合症。CDKL5综合症隶属于儿童智力发育障碍类疾病，伴有严重智的力发育缺陷，而且没有有效的治疗方法可以缓解CDKL5综合症引发的智力发育障碍。脑深部电刺激 (Deep brain stimulation) 在临床上已经用来治疗多种神经系统疾病。我们前期的发现证明穹隆区域DBS (FFx-DBS) 可以有效改善儿童智力发育障碍疾病雷特综合症模型小鼠的认知功能障碍。本项目旨在明确CDKL5对与学习记忆功能相关的海马齿状回区域神经环路功能的调节作用，使用FFx-DBS改善CDKL5模型小鼠的学习记忆能力缺陷，并从细胞水平、突触水平和神经环路水平解释FFx-DBS的作用机制。该研究不仅有助于进一步加深理解CDKL5对学习记忆功能的调节作用，并为临床上治疗CDKL5综合症引发的智力发育障碍提供了新的治疗策略。

研究背景：CDKL5综合征是由编码细胞周期蛋白依赖性激酶5（CDKL5）的CDKL5基因缺失或突变导致的神经发育障碍疾病。该病伴随早期癫痫发作、智力残疾和自闭症行为等临床表征。其中，认知功能障碍是CDKL5综合征的核心特征。现阶段对CDKL5综合征导致的认知功能障碍的研究较少，临床上也没有改善CDKL5综合征认知功能障碍的有效治疗方法。.研究内容：本项目以成年雄性Cdkl5-/y和雌性Cdkl5+/-小鼠为研究对象，通过行为学、电生理学、生物化学以及分子生物学等实验方法，系统研究了激酶CDKL5缺失引发认知功能障碍的神经环路机制；并通过穹窿区域脑深部电刺激（FFx-DBS）作为治疗方法，评估FFx-DBS对CDKL5模型小鼠认知功能障碍的调节作用，从神经环路水平阐述FFx-DBS的作用机制。.研究结果：① 系统行为学检测表明，无论雌性还是雄性的成年CDKL5模型小鼠都会表现出明显的海马依赖性学习记忆功能受损的行为表型；② 在体电生理记录表明，CDKL5缺失降低了穿通纤维-齿状回（PP-DG）通路的长时程增强（in vivo LTP）水平；同时CDKL5缺失增强了DG脑区的前馈抑制作用；③ 离体脑片电生理记录表明，CDKL5缺失扰乱了DG脑区的兴奋性/抑制性平衡，更偏向抑制的方向；④ 脑立体定位注射GABA能拮抗剂Gabazine到DG脑区可以部分改善雄性Cdkl5-/y小鼠的条件恐惧记忆缺陷；⑤ 长时程FFx-DBS治疗，改善了雌性Cdkl5+/-小鼠海马依赖性学习记忆能力缺陷，恢复到正常小鼠水平；⑥ 长时程FFx-DBS治疗恢复Cdkl5+/-小鼠受损的PP-DG通路 in vivo LTP 水平到正常小鼠水平；⑦ 长时程FFx-DBS治疗还有效的降低了激酶CDKL5缺失导致的Cdkl5+/-小鼠海马脑区异常增强的前馈抑制作用。.目的意义：本项目从细胞、突触及神经环路多水平证明激酶CDKL5缺失通过影响DG抑制性神经环路功能，最终导致CDKL5模型小鼠的认知功能障碍；同时利用FFx-DBS调节DG脑区抑制性神经环路功能，改善了CDKL5模型小鼠的学习记忆行为表型。本项目的研究结果不仅有助于进一步加深理解CDKL5对学习记忆功能的调节作用，还为临床上治疗包括CDKL5综合征在内的神经发育障碍疾病引发的认知功能障碍提供了新的治疗策略。