miR-30c通过调节自噬参与糖尿病心肌病致病机制的研究

Diabetes threatens human lives , damages of lipotoxicity to cardiac function and structure is the key to the development of diabetic cardiomyopathy . microRNAs (miRNAs) participates in the pathlogical process of diabetic cardiomyopathy through gene regulation mechanism. In our previous study , we found that compared with the normal control, cardiac-abundance miR-30c was down-regulated in myocardium of type 2 diabetes or in the circumstance of high levels of free fatty acids; ​​since recent studies have shown that miR-30 involved in the programmed cell death - autophagy , we found that autophagy was enhanced compared to the control group. We speculate that miR-30c participates in diabetic cardiomyopathy via regulation of autophagy. In our project , we are going to predict and comfirm the upstream and downstream regulatory molecular signals of miR-30c form the piont of lipotoxicity and autophagy; and then explore the in vivo function of miR-30c and autophagy in the classic animal model of type 2 diabetes, providing a theoretical basis for the treatment of diabetic cardiomyopathy.

糖尿病是威胁人类健康的重大疾病，脂质毒性对心脏功能和结构的损伤是糖尿病心肌病的发生发展的关键环节。microRNAs（miRNAs）通过基因调控机制参与糖尿病时心脏靶器官损伤的病理过程，为我们的研究提供了新的思路。前期研究中，我们发现相对于正常对照组，在心肌细胞高丰度表达的miR-30c在2型糖尿病动物模型心脏或高脂环境刺激下表达均明显下调；结合最近研究证明miR-30参与调节程序性死亡——自噬的发生，我们同样发现以上干预组自噬强度相对于对照组明显增强。我们推测miR-30c通过对自噬的调节参与糖尿病心肌损伤的病理过程。本项目中，我们先从高脂环境及自噬相关角度，通过生物信息学方法和经典的分子生物学方法预测并确定miR-30c的上下游分子信号通路；并在经典的2型糖尿病动物模型中研究miR-30c及相关自噬的体内整体效益，为糖尿病中脂质毒性心肌损伤的防治和miRNA的靶向治疗研究提供理论依据。

糖尿病是威胁人类健康的重大疾病，脂质毒性是糖尿病心肌病的发生、发展的关键环节。研究表明，microRNAs（miRNAs）通过基因调控机制参与多种疾病的病理生理过程，包括糖尿病时心脏靶器官损伤的病理过程，但具体机制不甚明了。前期研究中，我们发现相对于正常对照组，在心肌细胞高丰度表达的miR-30c在2型糖尿病动物模型心脏或高脂环境培养的心肌细胞H9C2中表达均明显下调；结合最近研究证明miR-30参与自噬的发生，我们同样发现以上干预组BECN1介导的自噬强度相对于对照组明显增强。因此，我们推测miR-30c通过对自噬的调节参与糖尿病心肌损伤的病理过程。本项目中，生物信息学方法和经典的分子生物学方法预测并确定miR-30c的下游靶分子为BECN1；接着，在经典的2型糖尿病心肌病动物模型db/db小鼠中发现高表达miR-30c能抑制BECN1介导的自噬，并明显改善心脏功能及结构；反之，抑制miR-30c导致BECN1介导的自噬明显增强，并使得糖尿病小鼠心脏功能恶化。同时，我们发现并证实了miR-30c上游受参与能量代谢的重要转录因子——SP1调控。上诉研究表明，miR-30c下调使BECN1介导的自噬增强，参与了糖尿病心肌病的致病过程。为microRNAs的靶向治疗糖尿病心肌病提供了理论依据。项目研究顺利，取得了突破性的研究结果，已发表标记资助并见刊SCI论文2篇，分别发表于Molecular Therapy Nucleic Acids（IF：6.392）及Aging Cell （IF：6.714）等国际权威期刊上。