靶向高效导入茉莉素调控膀胱癌c-Myc-miR-23b-XIAP通路研究

茉莉素是一类具有高选择、抗耐药特性的新型化疗药物，相关作用机制有待阐明。我们前期研究证实茉莉素能够抑制膀胱癌细胞癌基因c-Myc转录、诱导miR-23b表达、促进凋亡抑制蛋白XIAP转录后沉默。新近报道表明c-Myc可以抑制miR-23b转录，生物学软件分析显示XIAP存在miR-23b的调控位点，由此本课题提出并验证茉莉素调控c-Myc-miR-23b-XIAP通路是其促膀胱癌细胞凋亡、逆转膀胱癌耐药的重要机制。在此基础上，设计并合成茉莉酸-穿膜肽-Uroplakin Ib抗体交联药物，进一步提高茉莉素的活性、抗耐药性和膀胱癌靶向性。本课题的成功实施，将系统阐明茉莉素抗肿瘤作用机理，开发出具备高活性、高选择性、强抗耐药的膀胱癌靶向治疗药物。

茉莉素是一类具有高选择、抗耐药特性的新型化疗药物，其活性有待提高、相关作用机制有待进一步阐明。本研究通过成功合成了茉莉酸-TAT穿膜肽共轭物，穿膜肽能够携带茉莉酸进入细胞，继而在细胞内酯酶催化下酯键水解，茉莉酸得以游离并发挥抗肿瘤效应。研究结果证实，由于极性改变，茉莉酸-TAT穿膜肽共轭物能够溶解于水；在穿膜肽有效携带穿膜进入细胞后，茉莉酸-TAT穿膜肽共轭物抗肿瘤活性显著强于天然茉莉酸；茉莉酸-TAT穿膜肽共轭物诱导肿瘤细胞凋亡能力显著提高，作用机制与转录后降解X连锁凋亡抑制蛋白（XIAP）表达有关。在此基础上，我们发现茉莉素能够抑制c-Myc表达、进而抑制癌基因EZH2转录，并导致XIAP表达下调；BRD4能够作用于c-Myc启动子区域促进其转录；另一方面，茉莉素与藤黄酸有效协同上调miR-101表达，miR-101能够直接作用于EZH2 3’UTR，进而抑制EZH2/ XIAP通路活性。本研究成功开发出了具备水溶性、高活性和潜在强抗药性的茉莉酸衍生物，提高了茉莉素的临床抗肿瘤应用价值；同时，本研究发现BRD4/c-Myc/EZH2/XIAP及miR-101/EZH2/XIAP通路对膀胱癌生物学活性的调控作用作用，进一步解析了膀胱癌发生发展机制。