延胡索、川楝子的不同炮制对金铃子散复方增效减毒的机制研究

本研究拟将中药炮制的研究纳入中药复方中进行研究，期望揭示中药炮制对复方增效减毒的作用机制。本课题将采用化学、药效与药动学相结合的方法，对金铃子散中延胡索、川楝子不同炮制品进行配伍后，进行主要药效成分和毒性成分的体外变化规律的研究；进行药效、毒性和对药物代谢酶CYP450的影响的研究；进行体内药动学研究，寻找体内作用的物质基础。探讨炮制引起的成分变化与药效、毒性以及体内入血和/或代谢产物之间的相关性，探讨炮制和配伍对药物代谢酶CYP450的影响。从而阐明复方选用何种炮制品以发挥复方的有效性、安全性和稳定性的机制，这也是验证中药炮制合理与否的关键，本研究将从复方角度来深入解释延胡索和川楝子炮制机理。

从延胡索、川楝子不同炮制品配伍后主要药效成分溶出规律看，选用醋延胡索和炒川楝子，可以使延胡索乙素和川楝素的溶出量增加，考虑文献报道生川楝子有毒，而炒川楝子毒性较低，金铃子散配伍中以选用醋延胡索和炒川楝子入药较好。. 就镇痛、抗炎实验看，单味延胡索、单味川楝子均具有较强的镇痛、抗炎作用，与文献记载的延胡索具有活血、理气、止痛之功效，川楝子具有疏肝泻热、行气止痛之功效相符。延胡索、川楝子不同炮制品组合后的复方的镇痛、抗炎作用强于单味药，表明金铃子散中两味药在镇痛抗炎方面具有协同作用。.　　生川楝子单独使用具有引起大鼠肝组织发生针状坏死的作用，炒制后可减轻肝毒性，用醋延胡索配伍后使用也可减轻肝毒性。.　　以咖啡因、氨苯砜、氯唑沙宗为探针药考察了4个复方对CYP1A2、CYP3A4、CYPA2E1的影响，表明醋延胡索+炒川楝子组在临床上应用时对CYP1A2、CYP3A4、CYPA2E1底物药物影响不显著，可以保证各自药效的发挥，确保临床用药的有效性。.　 延胡索乙素的药动学参数表明，（醋延胡索+炒川楝子）组其达峰时间明显缩短，表明该配伍能使延胡索乙素快速起效。实验表明川楝素能够入血，从川楝素药动学参数看，（延胡索+炒川楝子）和（醋延胡索+炒川楝子）组的复方中川楝素Tmax(h)缩短，表明其吸收较快，同时两组的MRT也较小，表明其消除的较快，说明炒川楝子的应用于复方中能够快速起效，同时消除的较快，可降低川楝子的毒性。因此从药动学角度再次说明，宜选用炒川楝子入药可达到复方配伍增效减毒的目的。. 本研究从化学、药理和药物代谢方面，探讨了延胡索和川楝子不同炮制品配伍后的化学、药理、毒性和体内代谢规律，从复方角度再次表明以醋延胡索和炒川楝子入药为好，可起到增效减毒的作用。. 本研究完成后，公开发表论文4篇，培养硕士生2名。