以硫氧还蛋白还原酶为靶点的化学生物学研究

本课题针对当前生物体氧化还原调节领域的热点- - 小分子化合物对生物体的氧化还原调控机制和难点- - 发展体内生物大分子氧化还原态的检测方法而展开。拟开展如下三方面的研究：.1. 以细胞为模型阐明姜黄素与硫氧还蛋白体系相互作用机理以及其对细胞的氧化还原调控机制；揭示姜黄素在体内诱导活性氧的生成机制。 .2. 以姜黄素为先导化合物，合成并筛选硫氧还蛋白还原酶（TrxR）的抑制剂，并期望以此为基础开发出具有抗肿瘤作用的小分子化学药物。 .3. 发展检测体内TrxR氧化/还原态变化的方法，并应用此方法检测神经退行性疾病和衰老等动物模型或者人体组织中TrxR氧化/还原态的变化，揭示TrxR氧化/还原态的变化与这些疾病发生间的内在联系，为研发治疗这些疾病的药物提供理论和实践基础。

摘要：该申请项目已经以硫氧还蛋白还原酶（TrxR)为靶点，研究了几类小分子化合物与其相互作用，并探讨了可能的作用机制，已经取得如下成果：.1. 揭示了姜黄素和藤黄酸在细胞内可以通过作用于TrxR而诱导活性氧的生成，最终通过氧化应激而导致细胞死亡。.2. 以姜黄素为先导化合物，合成了系列姜黄素的类似物，并研究了它们在体外抑制TrxR的活性。.3. 发展了以氧化苯胂为探针的新方法来在体外检测TrxR的氧化/还原态的变化。目前正在继续对方法进行优化，希望可以将此方法应用于检测细胞内或体内TrxR的氧化/还原态的变化。.4. 发展了首个选择性的、可以在活细胞内成像的TrxR荧光探针TRFS-green。.5. 发展了与细胞内氧化还原水平相关的、选择性的锌离子荧光探针分子。.6. 经过该项目资助，共发表SCI论文9篇，其中SCI一区1篇（J. Am. Chem. Soc.), 二区论文4篇；培养博士研究生2人（1人已毕业），硕士研究生3人（1人已毕业）；建立了稳定的、多学科交叉的化学生物学研究队伍。