肝细胞硬酯酰辅酶A去饱和酶-1对中国汉族透析患者胰岛素抵抗的作用

Stearoyl coenzyme A desaturase-1 (SCD-1) is a key enzyme in fatty acid metabolism in humans. Both genetic and environmental factors modulate SCD-1 enzymatic activity in the liver, which may play a role in multiple metabolic pathways. Our previous work suggested that, in dialysis patients, the hepatic SCD-1 enzymatic activity is associated with inflammation and, in addition, predicts clinical outcomes. The present project is an observational longitudinal study, including 300 Chinese Han dialysis patients who are followed for 1 year. As many as 7 tag single nucleotide polymorphisms, plasma fatty acid composition, SCD-1 enzymatic activity indices, change in insulin resistance, inflammatory markers, and related metabolic pathways will be mapped with appropriate methods. The patients will be groups according to genotypes determined by haplotype and linkage analyses, and change in insulin resistance during follow-up will be fitted by linear mixed models. Utilizing concepts in Mendelian randomization, we aim to clarify the impact of “gene-diet” interaction on hepatic SCD-1 enzymatic activity. Secondly, the causal relationship between hepatic SCD-1 on surrogate markers of insulin resistance will be tested. Lastly, we will explore possible pathways mediating the aforementioned link. The expected findings of this project might help to understand mechanisms underlying the scenario that exogenous intake and endogenous metabolism of fatty acids affect survival of dialysis patients.

硬酯酰辅酶A去饱和酶-1（stearoyl coenzyme A desaturase-1; SCD-1）是人体内脂肪酸代谢过程中的限速酶。肝细胞SCD-1的活性受遗传因素与饮食因素的共同调节，且可能影响多种代谢途径。我们前期的研究发现透析患者肝细胞SCD-1活性指数与炎症相关并预测临床预后。本项目拟采用观察性纵向研究，纳入300例中国汉族透析患者，随访1年；检测SCD-1基因7个标签SNPs、血浆脂肪酸谱、SCD-1活性指数、胰岛素抵抗的变化，以及炎症和相关代谢通路；继而根据单倍型分析与连锁分析对患者分组，使用线性混合模型拟合随访中胰岛素抵抗的变化；进而运用孟德尔随机法原理，阐明该人群中“基因-饮食”交互作用对肝细胞SCD-1活性的影响，确定SCD-1与胰岛素抵抗之间的因果关系，并探讨SCD-1导致胰岛素抵抗的可能介导机制。预期结果将有助于阐释脂肪酸摄入与代谢影响透析患者预后的机理。

一研究背景.慢性肾脏病在我国成人中的患病率已高达10.8%(约1.2亿人)，这种高患病率可能与中国进入老龄化社会，肥胖和糖尿病的增加密切相关。当慢性肾脏病患者肾功能下降最终发展成终末期肾脏病时，需要肾脏替代治疗维持生命。目前在我国主要的替代治疗方式为血液治疗和腹膜透析。透析患者的5年生存率仅约50%，与多种恶性肿瘤的预后接近，预后并不乐观。研究发现透析患者常出现胰岛素抵抗，即使在非糖尿病的透析人群中亦如此。有研究发现影响透析人群胰岛素抵抗的机制包括炎症，不良的生活方式，饱和脂肪酸摄入较多者及肝细胞SCD-1导致胰岛素抵抗的可能机理。尽管胰岛素抵抗在透析人群中的普遍性且具有重要临床意义，SCD-1在该人群中的研究很少。基于以上研究结果，我们提出“基因-饮食”的交互作用假设来解释透析人群中SCD-1对胰岛素抵抗的作用。.二研究内容.1分析北京大学深圳医院肾内科腹膜透析中心首次发生腹膜炎的临床资料，探讨腹膜炎的诱因、临床特征、致病菌及转归情况。.2评估腹透患者BMI与技术生存的关系，探讨BMI与全因死亡、心脑血管事件死亡、冠状动脉粥样硬化性心脏病、脑卒中、腹膜炎事件的关系，并分析年龄、性别、文化程度、原发病、心脑血管疾病状态是否改变BMI与技术生存的关系。 .3探究老年慢性肾脏病患者血清游离脂肪酸和心脑血管事件之间的关系。.4分析SCD-1基因各个标签SNPs对肝细胞SCD-1活性指数的影响。.5分析饮食中各类脂肪酸的摄入对肝细胞SCD-1活性指数的影响。.6探究SCD-1基因的标签SNPs和饮食脂肪酸对胰岛素抵抗的共同作用。.7探究SCD-1基因的标签SNPs和饮食脂肪酸对其它相关代谢途径的作用。.三结果及意义.1早发的心血管病家族史可以预测后代较差的肾功能水平，较高的慢性肾脏病患病率，较快的肾功能下降速度。这一发现可能首次揭示了心血管疾病和慢性肾脏病的跨代关系，其在今后的社区疾病筛查计划中可能发挥作用。.2腹膜透析患者中，低体质量指数与技术失败，全因死亡，心脑血管事件死亡独立相关，但与冠心病，脑卒中和腹膜炎等无关联；高体质量指数与上述重点事件均无关联。.3在老年慢性肾脏病患者中，血清游离脂肪酸和心脑血管事件死亡率相关。若能在之后的研究中进一步证实，便可通过降低游离脂肪酸水平促进心肌代谢，该研究则提供了治疗意义的指导策略。