中枢神经损伤后再生轴突生长动力学研究

Axonal regeneration is very difficult after central nervous system (CNS) injury. Although there have been measures to enable the remained neurons sprouting after injury, but how to make the new axons in the bud continue to grow, extend, and eventually to establish functional connection with their target cells is the problem far to solve.The inhibitors and the glial scars due to glial reaction in the CNS injury microenvironment are a major obstacle to axonal regeneration. The description of responding to drugs, and the prediction of the treatment effects increasingly require the help of mathematics. In this project, axonal regenerative dynamic models are constructed mainly based on the principle of chemotaxis and that of haptotaxis of the motile cells, as well as on the known related experimental data after CNS injury.Three-dimensional lattice Boltzmann method, Monte - Carlo method and complex network analysis are employed for the numerical simulations, which will be confirmed by experimental observation.The CNS regeneration problems are fully disussed in the level of cells, molecules and the signaling pathways.Finally,the physical conditions are proposed to met the regenerative axonal growth and extension.

中枢神经系统(Central Nerve System,CNS)损伤后再生十分困难。目前虽然有办法使损伤后残存的神经元出芽(Sprout)，但如何使之继续生长、延伸，使再生的轴突(Axon)最终与靶细胞建立功能性连接，是困扰至今的难题。CNS损伤微环境中的再生抑制因子和胶质反应所形成的胶质瘢痕是轴突再生的重要障碍，对药物响应的描述和对治疗效果的预测不能没有数学模型的帮助。本项目主要根据运动细胞的趋化性原理、趋触性原理和有关实验数据，构建CNS损伤后再生轴突生长动力学方程，采用三维格子波尔兹曼法(3D Lattice Boltzmann Method,LBM)、蒙特-卡诺(Monte-Carlo,MC)法及复杂网络分析等法进行数值模拟，并辅以一定的实验观测，在细胞、分子和信号通路层次上充分探讨CNS损伤后难以再生之迷，提出再生轴突生长、延伸应满足的物理条件，为人类克服CNS再生障碍尽一分力。

中枢神经系统（CNS）由脑和脊髓组成，一旦损伤可能危及生命，幸存者也将面临相关神经功能永久性缺失，难有生命质量可言，给家庭和社会带来沉重负担。已往的研究和实践表明，CNS损伤后的炎性反应，微环境中营养不足，神经胶质细胞增生所形成的瘢痕，是其难以再生和修复的主要障碍，而实际情况的复杂性超出了人们现有的理解范围，需要不断扩大和加深对它的认知。目前依靠多学科交叉融合，从多层次多角度加以分析，已经成为一种不可或缺的研究策略。本项目在细胞、分子及其信号通路层次上，根据神经生理病理和物理学原理，结合已有的医学观察和实验数据，通过数学建模和LBM、MC、MD及网络分析等方法，对CNS损伤后再生轴突生长动力学问题进行了深入研究。主要工作和成果如下：. （1）研究了CNS损伤后微环境中促进因子、抑制因子的浓度、脊髓损伤（SCI）胶质瘢痕、植入生物支架等环境因素对再生轴突生长速度、成活率的影响。对环境变量进行了分类，获得理论上优化的环境参数、优化的生物支架设计方案，为进一步进行SCI修复试验提供了新的理论依据。. （2）研究了与轴突生长锥运动规律相似的嗜中性粒细胞、成纤维细胞、盘基网柄菌细胞等真核细胞极化的分子机制。对这些细胞在外信号刺激下的信号转导、分子输运和调控过程进行数学建模和计算仿真，为研究与CNS损伤相关的胞外信号与胞内信号之间的相互作用规律、以及如何对细胞的趋化响应进行干预提供了必要的分析工具。. （3）研究了与SCI相关的基因及蛋白质网络特性、信号通路以及其与其它疾病的连带关系。从10,000多个SCI相关基因中筛选出显著性最高的30个基因作为核心数据，建立蛋白质相互作用网络，进行网络拓扑分析、基因本征富集分析、信号通路分析及疾病推断分析，获得TNF等新的更加明确的SCI靶标，为SCI治疗提供了新的视角和途径。