p204/IFI16在糖尿病肾病足细胞损伤中的作用及分子机制

Mouse p204 and human IFI16 are homologous proteins. As members of the DNA sensor family in the pattern recognition receptors , p204/IFI16 are expressed in various tissues and organs. p204/IFI16 play an important role in inhibiting cell proliferation, promoting cell apoptosis, regulating cell differentiation, and participate in a variety of inflammatory diseases and autoimmune diseases. However, the role of p204/IFI16 in diabetic nephropathy has not been reported. Our previous studies have found that the expression of p204/IFI16 in diabetic nephropathy model was increased, p204 deficiency protected against kidney injury induced by diabetic nephropathy in mice, p204/IFI16 activation caused podocyte insulin resistance, suggesting that p204/IFI16 play an important role in the course of diabetic nephropathy. Therefore, this study will elucidate the role of p204/IFI16 in diabetic nephropathy, and the molecular mechanism of podocyte insulin resistance mediated by p204/IFI16 using the clinical specimen tests, p204 gene knockout mouse experiments and cell experiments. This project will help to enrich the biological functions of p204/IFI16 and provide a new target for the prevention and treatment of diabetic nephropathy.

小鼠p204与人类IFI16属于同源蛋白，作为模式识别受体中DNA感受器家族成员在多种组织和器官中均有表达。p204/IFI16具有抑制细胞增殖、促进细胞凋亡、调控细胞分化等多种功能，并参与多种炎症性疾病以及自身免疫性疾病的疾病进程中。然而，p204/IFI16在糖尿病肾病中的作用未见报道。前期研究结果发现，p204/IFI16在糖尿病肾病模型中表达升高，p204的缺失减轻了糖尿病肾病肾损伤，p204/IFI16的激活引起了足细胞胰岛素抵抗，提示我们p204/IFI16在糖尿病肾病疾病进程中发挥重要作用。因此，本课题将从临床标本检测、p204基因敲除小鼠实验以及细胞实验三个层面深入阐明p204/IFI16在糖尿病肾病中的作用，重点研究p204/IFI16介导足细胞胰岛素抵抗的分子机制。本课题将有助于丰富p204/IFI16的生物学功能，并为糖尿病肾病的防治提供新的靶点。

糖尿病肾病是导致终末期肾病的首要原因，临床上仍缺乏有效地治疗手段。因此，进一步明确糖尿病肾病的发病机制并寻找新的药物靶点是目前亟待解决的问题。 在糖尿病肾病的疾病进程中，足细胞损伤是重要事件，减轻足细胞损伤对糖尿病肾病的防治具有重要意义。p204/IFI16是重要的模式识别受体，其在糖尿病肾病中作用尚不清楚，本研究旨在探究p204/IFI16在糖尿病肾病，尤其是在足细胞损伤中的作用及分子机制。PGRN 是一种自分泌性生长因子，表达十分广泛且具有多种功能。课题组在前期的研究发现了PGRN在多种肾脏疾病中都发挥了重要作用。有意思的是，我们发现在糖尿病肾病中p204/IFI16与PGRN表达呈负相关性。因此，本课题在原研究的基础上增加了PGRN的相关研究内容。本课题研究发现糖尿病肾病中p204/IFI16表达升高，而PGRN表达降低，二者呈负相关，且均在足细胞中变化最为显著。进一步研究发现，高糖无法诱导p204/IFI16敲低的足细胞PGRN的表达降低，提示我们在糖尿病肾病疾病进程中，高糖可能通过升高p204/IFI16来降低PGRN的表达，进而导致一系列的损伤事件。在研究过程中，我们还发现了一个非常有意思的现象，高糖不仅可以诱导人来源的足细胞IFI16的表达升高，还可以诱导IFI16的核聚集，这一现象可能与高糖诱导DNA损伤，而IFI16能够识别损伤的DNA有关，具体原因还需要进一步验证。我们从体内实验、体外实验两个方面证实了PGRN能够减轻糖尿病肾病肾损伤尤其是足细胞损伤，这种作用依赖于其对足细胞自噬的增强。在此基础上，我们进一步研究了PGRN对足细胞自噬的调控机制，发现PGRN通过激活AMPK信号通路增强足细胞自噬。总之，p204/IFI16及其负调控的PGRN在糖尿病肾病的疾病进程中具有重要的作用，有望成为肾脏病治疗的靶点。