基于脂质组学对大气细颗粒物暴露引发脂质代谢异常和慢性阻塞性肺疾病的相关性研究

Exposure to high levels of fine particulate matter (PM2.5) may trigger cardiopulmonary disease and cancer, but this association remains unclear. Epidemiological researches indicate the function damage, toxicity mechanism and health effect are still controversial and reach inconsistent conclusions. Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) is a disease that affects millions worldwide associated with a high disease burden and mortality rate. The rising incidence is not only associated with smoking, but also closely with atmospheric pollution (PM2.5). COPD inflammatory effects occur in the lungs initially, and then on the vascular system, and will change lipid profile. The possible results are aggravated cardiopulmonary disease and induced cancer. COPD patients in the South China region, which isone of the nine largest haze regions, are selected as typical exposed population in this study. Based on abnormal lipid metabolism by PM2.5 affect cardiopulmonary function , this project applied functional lipidomics analysis method to obtain the relationship of PM2.5 exposure and cardiopulmonary dysfunctions and possibly inflammatory factors. According to atmospheric pollution and toxic pollutants exposure dose and time, we will understand the mechanism of lipid metabolism influence on heart and lung function in COPD patients. Using cohort meta-analysis results from PM2.5 pollution exposure-caused cardiopulmonary dysfunction, we will obtain the functional lipidomics biomarkers to investigate the health effects of exposure to PM 2.5 and related organic contaminants.

大量的流行病学数据表明大气细颗粒物（PM2.5）与心肺疾病及肿瘤的发生和死亡存在关联，其机体损伤、致毒机制和影响过程仍然未有定论并存在争议。慢性阻塞性肺病（慢阻肺，COPD）是一种常见的破坏性肺病，发病率与国内大气环境的污染状况密切相关。COPD患者的炎症反应并不局限于肺部；炎症因子作用在全身的血管系统中，引发血管内皮系统中脂质改变，加剧心肺疾病诱发癌症。本项目基于PM2.5 影响COPD患者心肺功能损伤和炎症反应过程中脂质代谢异常的现象，选取我国九大霾区中广东地区为研究区域，针对典型暴露人群，利用功能脂质组学分析方法，初步开展PM2.5暴露引发心肺功能异常和疾病的相关性分析，探讨脂质代谢异常对COPD心肺功能的影响过程；根据大气污染的暴露剂量、时间和有毒污染物种类和浓度，队列分析PM2.5暴露污染引发心肺功能异常；拟利用功能和炎症脂质组学的生物标志物来研究与PM2.5暴露相关的健康影响。

大气细颗粒物吸入是普通人群暴露多环芳烃（PAHs）的主要途径之一。进入体内的PAHs会经血液循环到达肝脏、肾脏和肠道等器官并被代谢，活性中间产物会与DNA、RNA、蛋白质和脂质分子相互作用而造成机体损伤。本研究基于高通量和高灵敏的非靶向脂质组学分析方法（甲基叔丁基醚/甲醇/水体系连用UPLC-Qtrap-MS），研究了PAHs典型代表物苯并[a]芘（B[a]P）气管滴注暴露对C57BL/6小鼠血清、肺泡灌洗液（BALF）和肝脏组织中脂质代谢的影响。支气管滴注小鼠暴露实验表明，呼吸暴露B[a]P主要影响C57BL/6小鼠血清中甘油磷脂代谢。多元统计分析筛选了60个显著差异脂质，主要包括磷脂酰胆碱（PCs）、溶血磷脂酰胆碱（LysoPCs）、磷脂酰乙醇胺（PEs）、溶血磷脂酰乙醇胺（LysoPEs）和磷脂酰肌醇（PIs）。以上脂质在暴露后含量显著下调，可能会影响到机体的能量代谢、细胞膜的稳定性和信号系统。。暴露后BALF中游离脂肪酸（FFAs）、甘油三酯（TGs）和胆固醇酯（CEs）明显增加，甘油单脂（MGs）和甘油二脂（DGs）降低，鞘脂类变化不明显，而甘油磷脂类脂质的多元性变化。 B[a]P呼吸暴露可改变肝脏组织中脂质的含量和空间分布和肝脏组织中甘油磷脂、甘油酯和脂肪酸的代谢，主要表现为PIs、PCs和TGs的含量上调，而PEs、LysoPEs、LysoPCs、FFAs和eicosanoids的含量则下调。B[a]P暴露将会影响肝细胞细胞膜的完整性、干扰信号传递系统和诱发炎症。B[a]P影响细胞色素P450和环氧酶的活性而影响Eicosanoids的生物合成。研究表明B[a]P呼吸暴露后小鼠血清/肺泡灌注液/肝脏中的脂质代谢会进行自我调整和自我修复，表现出明显的性别差异和暴露时间依赖效应。雄性小鼠气管中脂质代谢对B[a]P暴露的应答较雌性缓慢，但同时自我修复能力也明显下降。暴露后期甘油磷脂的酶解反应加速，可能导致气管发生炎症反应和细胞膜损伤。这与已报道的肺癌患者血清中异常脂质进行比较，推测PAHs呼吸暴露引发的脂质代谢异常可能在肺癌发病中发挥作用。