NK细胞受体-配体交互作用与鼻咽癌发病的功能学研究

Natural killer (NK) cells play a critical role in host immune responses against viral infection and interactions with tumor cells via specific receptors and ligands. The significantly NPC resistant association of HLA-A*11 genes with subtype specific effect and identical peptide binding groove structure between two major subtypes indicated HLA and KIR interaction may play major role in that. For the aim of uncover the function mechanism of HLA/KIR interaction in NPC resistance alleles, we will conduct a new study project in NPC high incident area of Southern China, and using NPC resistance allele HLA-A*11 as a key study object. Firstly, a HLA-A*11 allele screen is carried, and follow by HLA and KIR molecular typing to investigate the KIR polymorphism and the association with NPC; Secondly, the EBV peptide presentation ability of two HLA-A*11 subtype will be examined by cytotoxic T lymphocytes test; Lastly, combined flow cytometry detection and functional study of CTL under specific KIR to elucidate the Natural killer cell receptors and ligands interactions effect in NPC. The study results shall help to improve and lay the foundation of NPC immunogenetics network, and provide evidence for NPC immunotherapy and personal precision medicine.

NK细胞通过其表面受体与靶细胞上的配体相结合在肿瘤或感染性疾病的控制中发挥重要的作用。等位基因HLA-A*11与鼻咽癌保护性相关的亚型特异性及亚型间抗原结合部位的一致性提示HLA可能通过NK细胞上的KIR受体在鼻咽癌的发展中发挥重要作用。课题以解析KIR/HLA交互作用这一功能机制为目的，以中国南方鼻咽癌高发区人群为对象，以等位基因HLA-A*11为切入点开展项目研究。首先通过HLA-A*11等位基因初筛及HLA、KIR基因分型，了解特定等位基因下KIR基因多态性及其与鼻咽癌的相关关系；其次通过细胞毒性T细胞检测分析不同基因亚型的EB病毒抗原肽递呈能力差异；最后联合流式细胞术及KIR基因在特异性细胞免疫中所起调控作用的功能学实验阐明NK细胞受体-配体交互作用对鼻咽癌发病的影响。研究结果为完善鼻咽癌的免疫遗传相关功能网络奠定基础，可为区域性高发鼻咽癌的免疫治疗及个体化精准医疗实施提供依据。

NK细胞通过其表面受体与靶细胞上的配体相结合在肿瘤或感染性疾病的控制中发挥重要的作用。等位基因HLA-A*11与鼻咽癌保护性相关的亚型特异性及亚型间抗原结合部位的一致性提示HLA可能通过NK细胞上的KIR受体在鼻咽癌的发展中发挥重要作用。项目以解析KIR/HLA交互作用这一功能机制为目的，以中国南方鼻咽癌高发区人群为对象，以等位基因HLA-A*11为切入点开展项目研究。首先通过HLA-A*11等位基因初筛及HLA、KIR基因分型，了解特定等位基因下KIR基因多态性及其与鼻咽癌的相关关系；其次通过细胞毒性T细胞检测分析不同基因亚型的EB病毒抗原肽递呈能力差异；最后联合流式细胞术及KIR基因在特异性细胞免疫中所起调控作用的功能学实验阐明NK细胞受体-配体交互作用对鼻咽癌发病的影响。研究确认高发区人群中HLA-A*11:01是鼻咽癌发病的保护性基因，而HLA-A*02:07是鼻咽癌的易感性基因；个体携带等位基因HLA-A*11:01比个体携带HLA-A*11:02具有更强的EB病毒抗原肽结合稳定性和递呈能力；发现KIR2DS4、3DL1与罹患鼻咽癌相关；携带越多的活化性KIR基因或者携带越少的抑制性KIR基因，以及携带KIR2DL5和KIR2DS3是鼻咽癌患者在铂类药物化疗过程中出现中性粒细胞减少的易感因素，提示KIR可以作为肿瘤化疗毒副作用的预测基因。研究结果为完善鼻咽癌的免疫遗传相关功能网络奠定基础，可为区域性高发鼻咽癌的免疫治疗及个体化精准医疗实施提供依据。