清热化痰活血方药调节泛素蛋白酶体通路稳定斑块的机制

近年研究证明中药稳定斑块机制与抑制斑块内炎症作用相关，但是，中药是通过怎样的途径达到抑制斑块内炎症进而稳定斑块的，其机制尚不清楚。.我们近期发现清热化痰活血方药可调节炎症上游环节：泛素-蛋白酶体通路进而抑制斑块内炎症、稳定易损斑块，它作用的关键环节是蛋白酶体的活性。因此，本项目拟通过动物实验，从清热化痰活血方药不同剂量、动脉硬化不同阶段对蛋白酶体活性、蛋白酶体的上游、下游通路的表达、与蛋白酶体活性变化有关会引起斑块脂质核扩大并直接影响斑块稳定性的平滑肌细胞调亡与自噬、影响蛋白酶体活性的局部氧化状态等方面进行研究，试图寻找中药干预斑块稳定性的新靶点与途径，揭示中药稳定斑块的新机制，为中药稳定斑块提供新思路与依据。泛素蛋白酶体通路与机体保持"自稳"功能相关，本项目也将从中医理论角度研究"清热化痰"治疗是怎样促使机体"自稳"恢复"阴阳平衡"？试图用现代语言阐明中医治则中"热者寒之"含义的一个方面

动脉粥样硬化易损斑块的破裂是导致急性心血管病事件主要原因，但如何稳定易损斑块仍是临床的难题。本研究课题着重探索稳定易损斑块的新方法及其可能的机制。通过清热化痰活血配伍方药对易损斑块模型：Apo E-/-小鼠及人易损斑块研究中发现：清热化痰活血配伍方药具有稳定易损斑块、抑制斑块内炎症，抑制炎症调控中心环节：核因子NFκB表达及活性的作用。泛素-蛋白酶体通路是NFκB上游调控通路，国外有研究表明该通路与动脉粥样硬化进展相关。中药稳定易损斑块的作用机制是否与泛素-蛋白酶体通路相关尚未见相关的研究与报道，.我们课题组在既往研究的基础上发现清热化痰活血配伍方药中剂量可显著抑制泛素和NFκB表达，但清热化痰活血配伍方药稳定斑块的机制是否与调节泛素-蛋白体通路是否相关其机制尚不清楚。因此，本项目主要通过易损斑块的模型小鼠：Apo E-/-小鼠的动物实验，从清热化痰活血配伍方药不同剂量、对动脉硬化不同阶段以及动脉粥样硬化不同部位的影响中，探索了泛素-蛋白酶体通路的多个环节在影响动脉粥样硬化进展中的机制进行了研究，通过本研究发现泛素的表达及蛋白酶体的活性是影响易损斑块的主要活性物质，并且中药清热化痰活血配伍方药稳定动脉粥样硬化易损斑块的作用与抑制泛素的表达及调节蛋白酶体的活性密切相关，并通过泛素-蛋白酶体系统抑制下游炎症NFκB及CD40L、MMP9等的表达，为中药清热化痰活血配伍方药稳定动脉粥样硬化易损斑块的机制提供了新的认识，本研究首次发现泛素-蛋白酶体通路为中药稳定易损斑块的作用新靶点，为中药稳定斑块的机制提供了新的作用靶点。. 同时本研究也发现，中药清热化痰活血配伍方药稳定动脉粥样硬化易损斑块的靶点并不是单一依赖于泛素-蛋白酶体通路而起作用的，在研究中发现动脉粥样硬化易损斑块中的炎症进展及斑块脂质核的进展与泛素-蛋白酶体通路密切相关，但是硼替佐米阻断泛素-蛋白酶体通路后并没有完全抑制斑块脂质核的进展，研究中发现在硼替佐米阻断泛素-蛋白酶体通路后加用中药清热化痰活血配伍方药能进一步抑制斑块脂质核的扩展，从而说明中药清热化痰活血配伍方药在泛素-蛋白酶体通路之外，可能还通过其他环节和靶点参与了斑块的稳定作用。