PI3Kβ基因多态性对血小板功能及对抗血小板药物疗效的影响研究

Large interindividual pharmacodynamics variability for antithrombotic treatment is commonly observed,and the newly studies indicate that PI3Kβ may play an eccential role . But the mechanism are not clear. The present program aimed to examine the effects of single-nucleotide polymorphisms (SNPs) in PI3Kβgene PIK3CA base on the results of our previous work in clinical trails and genetics test. Second, compare the genotype distribution difference among different populations. Third, we intended to assess the impact of these SNPs on clopidogrel in patients with acute coronary syndrome. The ultimate goal is to investigate the genotype distribution of PI3Kβgene in Chinese Han population, and to clarify the role of these genotypes in interindividual PD variability for antithrombotic treatment.

抗血栓药物疗效存在显著个体差异。PI3Kβ是近年来血小板研究的重要进展，参与了血小板激活、聚集关键环节，但它的作用机理还远未阐明。申请人发现PI3Kβ基因多态性与抗血小板药物药效相关，同时与血小板膜受体GPIIb/IIIa、PEAR1基因多态性有关联作用。据此，申请者推测PI3Kβ基因多态性可能在血小板功能和抗血小板药效个体差异中发挥了重要作用。我们拟在前期研究的基础上，分析健康人群、患者PI3Kβ遗传变异的分布特征，从基因水平阐明PI3Kβ在血栓性疾病发生中的作用；然后分析PI3Kβ基因型与抗血小板药物普拉格雷、GPIIb/IIIa受体拮抗剂药效的关系，并通过基因敲除小鼠验证SNP的功能；最后观察急性冠脉综合征和动脉血栓的患者中PI3Kβ基因多态性对氯吡格雷药效的影响。本研究有望发现抗血小板药物的基因导向个体化治疗新靶点。

抗血栓药物疗效存在显著个体差异。PI3Kβ是近年来血小板研究的重要进展，参与了血小板激活、聚集关键环节，但它的作用机理还远未阐明。本项目拟分析健康人群、患者PI3Kβ遗传变异的分布特征，从基因水平阐明PI3Kβ在血栓性疾病发生中的作用；然后分析PI3Kβ基因型与抗血小板药物、抗凝血药物药效的关系，并通过基因敲除小鼠验证SNP的功能；最后在患者中观察PI3Kβ基因多态性对氯吡格雷药效的影响。本项目完成了以上所有的研究，通过大样本外显子测序证明：中国人中PI3Kβ外显子区域高度保守，未检测到SNP，但通路分析提示PI3Kβ所在通路上下游基因的多态性显著影响抗血栓药物的药效、ITGB3 rs3809865基因突变可能与低龄肿瘤患者VTE风险增加有关；对冠状动脉支架植入术后接受氯吡格雷治疗的患者进行研究，发现Cell-ECM 互作通路以及CDH13基因可能作为再次支架植入的生物标志物，未发现PI3Kβ的基因多态性有显著影响；本课题还建立了成熟的小鼠体内、体外血小板功能验证实验方法学，动物研究提示：Pik3cb(f/f)-Pf4-cre(+) 敲除了血小板活化的重要通路，导致小鼠存活率极低，后续将用构建的杂合子小鼠模型Pik3cb(f/w)-Pf4-cre(+)开展血小板功能研究。本课题提示：PI3Kβ是血小板活化的重要因素，但由于其位于细胞内信号通路上，参与多个生理病理核心环节，其外显子存在高度保守，以其为靶点的新药需特别注意潜在的不良反应。