CRL4泛素连接酶复合体底物识别因子CDT2在前列腺癌内分泌治疗耐受中的功能及机制研究

Prostate cancer (PCa), the second most cancer diagnosed in men worldwide, emerges as the most common malignant tumor of the urinary system in China. A major clinical challenge for the management of patients is the resistance to androgen deprivation therapy (ADT) and their subsequent development into castration-resistant prostate cancer (CRPC). Based on the patient specimen analysis and the functional validations of candidate genes, we identified that CUL4-DDB1 substrate receptor, CDT2 (DCAF2, DTL) plays a causal role in the development of CRPC. We utilized genetically engineered mouse (GEMs) together with cell culture assay, and showed that upregulation of CDT2 in PCa cell led to CRPC development. In this application, we propose to utilize the GEMs (Knockout or conditional overexpression approach), PTEN or PTEN/Rb1 prostate cancer model, together with patient sample analysis to define whether CDT2 modulates the lineage plasticity to shift from androgen receptor (AR)-dependent luminal epithelial cells to AR-independent neuroendocrine-like cells, and thereby leads to CRPC. Further mechanistic studies will uncover the pivotal regulators or signal circuits involved in cancer lineage plasticity as well as CRPC. Thus, success accomplishment of the proposed goals will provide new insights on the etiology of this disease and develop new approaches for extending clinical responses to anti-androgen therapy.

前列腺癌是男性泌尿生殖系统常见的恶性肿瘤，其发病率在我国呈现快速增长的趋势。目前临床采用的抗雄内分泌治疗会导致内分泌治疗耐受前列腺癌的产生，并造成患者死亡。因此本项目聚焦前列腺癌内分泌治疗耐受这一科学问题，前期已通过临床数据分析及细胞功能验证，发现CRL4泛素连接酶复合体底物特异识别因子CDT2（DCAF2， DTL）可能在上述病理转化过程中发挥重要作用。研究结果表明，CRL4Cdt2可能通过调节肿瘤细胞可塑性，促进内分泌治疗下腺瘤向神经内分泌肿瘤的转分化，从而导致去势抵抗性前列腺癌进展及转移。因此，基于前期研究基础，本项目将通过细胞模型、小鼠疾病模型、表达谱及蛋白质组分析并结合临床病人数据验证，进一步诠释CDT2乃至CRL4复合体在前列腺癌发生发展，特别是CDT2如何调节肿瘤细胞重编程导致CRPC发生发展的分子机制，从而最终为临床诊断和治疗提供新的思路和靶点。

前列腺癌是男性泌尿生殖系统常见的恶性肿瘤，其发病率在我国呈现快速增长的趋势。目前临床采用抗雄内分泌治疗会导致内分泌治疗耐受前列腺癌的产生，并造成患者死亡。本项目聚焦前列腺癌内分泌治疗耐受这一科学问题，通过对数据库挖掘，发现CRL4泛素连接酶复合体底物识别因子CDT2高表达，可使对雄激素敏感的前列腺癌细胞耐受雄激素剥夺处理。更重要的是，雄激素剥夺处理下CDT2高表达可以改变细胞可塑性，促进腺瘤向神经内分泌肿瘤细胞转分化，导致内分泌治疗耐受。与此相一致，小鼠中CDT2高表达（PTENPC-/-; CDT2PCOE/+）可以导致前列腺肿瘤向神经内分泌肿瘤分化,并耐受内分泌治疗。分子机制上，本项目揭示了CDT2可以识别并降解P53，促进细胞向NEPC转分化。不仅如此，在临床NEPC样本中，CDT2与P53的蛋白水平也呈现负相关关系。本项目的研究进一步诠释了内分泌治疗耐受中腺瘤向神经内分泌肿瘤细胞转分化的分子机制，为前列腺癌临床干预提供理论基础。.除此之外，研究中还发现CDT2的互作蛋白BRG1与PTEN在前列腺癌中发挥协同致死的功能；靶向BRG1可以作为潜在的治疗PTEN缺失前列腺肿瘤的手段；同时揭示CDT2互作蛋白H3K36甲基转移酶SETD2响应外界能量信号调控EZH2表达水平，从而抑制前列腺癌转移的分子机制。本项目在遗传和表观遗传层面系统性地解析了前列腺癌发生、高侵袭性转移和对雄激素剥夺疗法抵抗的机制，为肿瘤的预警、诊断和治疗提供了新的分子靶标和策略。