转录因子阴阳1在多囊卵巢综合征患者性激素合成中的调节作用研究

Polycystic ovary syndrome (PCOS) is the most common endocrine and metabolic disorders of women during childbearing age, which is also the major cause of female infertility. Most PCOS patients also have insulin resistance, which was considered to be the primary cause for endocrine and metabolic disorders in PCOS. However, the underlying mechanisms of insulin resistance(IR) toward abnormal steroidgenesis is not yet clear, the current study suggests that the epigenetic abnormalities are closely related. Transcription factor Yin Yang 1 (YY1) can bind to the promoter regions of target genes and mediate epigenetic modifications and thus regulates the transcription of target genes. Our preliminary data suggests that YY1 was up-regulated in granular cell and follicular fluid of PCOS patients with IR. In this study, we are going to determine the relationship between YY1 expression level and the biochemical indicators as well as IVF outcomes in PCOS patients with IR,and then, the effect of YY1 on steroidgenesis will be investigated by using COV434 cell line. Furthermore, the next generation sequence (mRNA) will be used to characterize YY1 mediated genome-wide transcriptome changes, in order to explore YY1 regulated target genes and signaling pathways in steroidgenesis.Our study will broaden the understanding of steroidgenesis in PCOS patients with IR and may also provide experimental basis for the treatment of this disease.

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)育龄妇女最常见的内分泌与代谢紊乱疾病之一，是女性不孕的主要原因。大部分患者伴有胰岛素抵抗，这被认为是PCOS患者内分泌紊乱的首要因素。而胰岛素抵抗导致性激素合成紊乱的机制尚未完全清楚，目前研究认为与表观遗传修饰异常关系密切，转录因子阴阳1(YY1)可结合到基因启动子区介导表观修饰调节靶基因的转录。我们前期实验结果提示PCOS合并胰岛素抵抗患者颗粒细胞和卵泡液中YY1表达异常增高，本课题首先研究YY1表达与PCOS合并胰岛素抵抗患者临床生化指标及助孕结局的关系，再通过体外细胞模型研究YY1对卵巢类固醇激素合成影响，最后采用第二代高通量测序方法进行全基因组mRNA测序，探索YY1调节的靶基因及可能机制。本研究将拓宽我们对胰岛素抵抗诱发性激素合成紊乱分子机制的认识，为PCOS患者治疗提供实验基础。

大部分多囊卵巢综合征（PCOS）患者伴有胰岛素抵抗，这不仅引起患者内分泌调节紊乱进而不排卵，也是PCOS患者高雄激素血症的重要因素，被认为是PCOS病理生理学紊乱的始因。鉴于YY1转录调控活性的广泛性和显著性，我们推测其在PCOS患者内分泌及代谢紊乱病理生理过程中发挥表观修饰作用，故进行了本研究。本课题研究主要包含以下内容：1、研究YY1表达与PCOS合并胰岛素抵抗患者临床生化指标及助孕结局的关系；2、通过体外细胞模型研究YY1对卵巢类固醇激素合成影响；3、采用第二代高通量测序方法进行全基因组mRNA测序，探索YY1调节的靶基因及可能机制。研究结果发现：1、发现YY1在PCOS-IR患者颗粒细胞中表达是上调。之后发现与非IR组相比，YY1在卵泡液中也是上调的，这也提示YY1在PCOS患者胰岛素抵抗的病程发展中可能作为一个促进因子。而且，YY1与HOMA-IR及空腹血清胰岛素有关，提示它是具有潜在预测价值的分子标记物，但YY1与其他临床指标如FSH,E2，以及妊娠结局并没有显著关系，可能是由于临床样本数量较少，尚需进一步扩大样本研究。2、进一步功能研究发现抑制YY1表达后，COV434细胞中部分性激素合成相关基因下调。3、测序后差异基因在insulin resistance信号通路显著富集(adjust P alue<0.001)，这可能是由于与YY1调控了胰岛素抵抗通路的多个环节有关，还需进一步的研究。这些结果提示：YY1促进患者胰岛素抵抗的发生发展，可能参与性激素合成的调控。YY1可能促进PCOS合并胰岛素抵抗者的病理生理过程，并可以作为PCOS患者胰岛素抵抗程度的判断指标以及在该病治疗上的分子靶标。