酒精对小脑皮层神经元活动及感觉信息传递的影响

小脑皮层将外部信息进行精密运算与综合后，由浦肯野细胞(PC)发出各种输出指令，来完成各种生理活动。最近，我们发现感觉信息经苔状纤维传入小脑皮层后导致 PC产生抑制性突触后电位，并伴有自发性放电暂停，表明GABAA受体介导的抑制作用在PC感觉信息传递过程中起重要作用；而乙醇是中枢系统抑制剂，对GABAA受体起激动作用，也可以增加小脑PC突触前GABA递质的合成与释放，导致PC兴奋性降低，但迄今为止，乙醇对小脑皮层感觉信息传递过程的影响机制还不清楚。因此，申请人将应用在体膜片钳结合生物素染色和神经药理学手段，研究乙醇对小鼠小脑皮层PC、蓝状、星型、颗粒和Golgi细胞自发性活动、突触传递以及感觉信息传导的影响机制，明确急性酒精中毒对小脑皮层神经元活动、神经网络以及信息传递的影响机制，探索酒中毒性小脑病变的发生机理。

本项目主要应用在体膜片钳、细胞外记录、场诱发电位等多种电生理记录模式结合神经药理学，研究乙醇对小鼠小脑皮层Crus II区分子层和颗粒细胞层感觉刺激诱发場电位的影响机制，及其对浦肯野细胞（PC）和分子层中间神经元（MLI）自发性活动及感觉信息突触传递的影响及药理学机制，阐明了急性酒中毒对小脑细胞功能与信息传递的影响机制。.1、发现乙醇通过GABAA受体调节感觉刺激诱发小鼠小脑皮层分子层場电位反应的GABA能反应，低浓度乙醇增强而高浓度抑制，表明乙醇通过GABAA受体对小脑皮层分子层感觉信息的传递与整合产生双向性影响，提示急性酒精中毒造成小脑运动协调功能障碍可能与高浓度乙醇抑制小脑皮层分子层感觉信息传递与整合有关，研究成果发表在Neurosci.Lett.（2014；577:112-6）。.2、明确乙醇通过活化GABAA受体抑制小脑颗粒细胞感觉刺激诱发反应，表明乙醇抑制小脑颗粒细胞对感觉信息的传递，研究成果发表在Neurosci. Lett.（2014；561:107-11）。.3、发现乙醇（300 mM）对小鼠小脑PC自发性CSs活动的振幅和简单峰电位放电暂停时间有明显影响，表现为AHP振幅减小、简单峰电位放电暂停时间明显缩短、小穗数量和波形下面积明显减少，但对自发性频率和小穗间及时频率没有显著影响；CB1受体阻断剂可以明显降低乙醇对CSs的抑制作用而NMDA和mGlu1受体阻断剂可增强乙醇对CSs的抑制作用，上述结果提示：乙醇通过活化内源性大麻素系统抑制CSs活动强度。.4、发现乙醇可显著抑制感觉刺激诱发的MLI-PC突触间GABA能突触传递，表现为感觉刺激诱发的外向电流振幅减小；另外，乙醇明显影响感觉刺激诱发的电流参数。乙醇对感觉刺激诱发外向电流的抑制作用具有剂量依存性，半数抑制浓度为148.5 mM；阻断或饱和活化CB1受体可明显抑制乙醇对感觉刺激诱发外向电流的抑制作用；另外，乙醇对感觉刺激诱发PC外向电流的抑制作用可以被PKA抑制剂，H-89阻断，但不能被PC记录电极内PKA抑制剂阻断。表明乙醇明显抑制感觉刺激诱发MLI-PC间GABA能突触传递，其抑制作用依赖于内源性大麻信号和突触前PKA信号通。 上述结果提示过量饮酒通过抑制MLI-PC突触间GABA能递质传递而损伤感觉信息处理，也为酒精损伤小脑功能提供了新的作用机制。