燃煤氟对女性生殖内分泌的影响在氟骨症发生中的作用研究

Damage in human bone caused by fluorosis has been paid close attention to for a long time,but the impact of fluoride on female hypothalamic-pituitary-gonadal axis has not been reported, particularly in the female skeletal fluorosis which is affected by reproductive endocrine. For this reason, this project intends to base on a field epidemiological investigation, be tested and verified by animal studies, and use sample surveys, pathology, immunology, molecular biology methods in order to explore for the impact of fluoride on female reproductive endocrinology (hormones, menstrual or estrous cycle), bone morphogenetic tissue (bone density, bone or bone X-ray microscopy CT) and factors in bone metabolism (serum osteocalcin, parathyroid hormone, calcitonin, hydroxylysine urine, serum osteoprotegerin, osteoprotegerin ligand, insulin-like growth factor 1) and whether there are the impact and influence factors (total intake of fluoride, dietary, aluminum and something else).Exploring for the possible effect and mechanism of fluorosis which may play an important role in the formation of skeletal fluorosis and influence of female reproductive endocrine. The result of research can provide a theory basis of the possible effect and mechanism of fluorosis on the formation of skeletal fluorosis and influence of female reproductive endocrine.

一直以来氟中毒造成的骨相损害倍受国内外学者关注，但燃煤氟对女性生殖内分泌性腺轴的影响未见报道，尤其是燃煤氟对女性生殖内分泌影响在氟骨症发生中的作用未见报道。为此，本项目拟以现场流行病学调查为基础，动物实验进行验证，采用抽样调查、病理学、免疫学、分子生物学的方法，探索燃煤氟对女性或雌鼠生殖内分泌（性激素、月经或动情周期）、骨形态组织（骨密度、骨X片或骨显微CT）和骨代谢因子（血清骨钙素、甲状旁腺激素、降钙素、尿羟赖氨酸、血清骨保护素、骨保护素配体、胰岛素样生长因子1）有无影响及影响因素（总摄氟量、膳食营养、铝等）；探索燃煤氟对女性或雌鼠生殖内分泌影响在氟骨症发生中的作用和可能机制。研究结果可为我国防治燃煤氟（乃至水氟）所致女性生殖内分泌损害、骨损害（氟骨症）提供理论依据。

一直以来氟中毒造成的骨相外损害倍受国内外学者关注，但燃煤氟对女性生殖内分泌性腺轴的影响未见报道，尤其是燃煤氟对女性生殖内分泌影响在氟骨症发生机制中的作用未见报道。为此，本项目采用现场调查、动物实验、病理学、免疫学、分子生物学等方法研究女性（雌鼠）生殖内分泌（性激素、月经或动情周期）、骨代谢（血清骨钙素、骨保护素、骨保护素配体、胰岛素样生长因子1）、骨组织（骨密度、骨X片或骨显微CT）指标及影响因素（氟剂量、膳食营养等），探索燃煤氟对女性（雌鼠）生殖内分泌影响在氟骨症发生中的作用及可能机制。结果显示：织金县育龄女性的地方性氟中毒病情依然严峻，这与环境中大米、辣椒、玉米、饮水以及室内空气氟含量高有关，还与育龄女性生活行为习惯、月经生育有关；燃煤氟对女性生殖内分泌性腺轴有影响（氟能作用于下丘脑-垂体-卵巢性腺轴中卵巢组织；导致GnRH、FSH、LH、T含量上升，而INH、P、E2含量下降；氟能使下丘脑TGF-β1表达增强，垂体卵巢TGF-β1表达减弱,且主要通过介导卵巢TGF-β1表达影响生殖内分泌激素的分泌），燃煤氟对雌鼠性激素的改变（氟中毒导致雌鼠血清雌激素水平下降）与骨代谢相关因子（雌激素水平下降可以影响骨代谢发生高骨转换；雌激素可以经ER介导OPG/RANK/RANKL信号通路调控骨代谢）、骨组织病理改变（燃煤氟中毒雌鼠E2在染氟剂量和骨密度之间有调节效应，E2越低，染氟剂量对骨密度的负影响越大）有关，提示燃煤氟对生殖内分泌的影响在氟骨症发生中具有一定的作用。其可能的机制是氟通过对性激素的影响而实现对骨重建调控因子的影响，最终影响到骨形成与骨吸收；高氟合并营养缺乏（低蛋白、低钙等）对氟骨症发生起促进作用（高氟对雌鼠有明显毒性；低蛋白可加重燃煤氟对雌鼠卵巢的生殖毒性；添加钙锌等可拮抗燃煤氟的毒性，若再加大豆则拮抗更明显）。从而提出了我省病区女性氟中毒的一些针对性防治措施。