去泛素化酶USP5通过维持蛋白质稳态调控衰老分子机制研究

Aging and some aging-related diseases are linked to impaired protein homeostasis.The deubiquitinase USP5 has been reported can regulate ubiquitin homeostasis during development. How about the function of USP5 in the adult especially during the aging is unknown. In this project, as preliminary experimental results showed that konck-down of usp5 reduced the lifespan and crawling capability, and the usp5 expression level increased in the DR fly, the DR extend a liittle of the lifespan in the usp5 knock-down flies. we will foucous on the USP5 targeting organs, regulating pathways and targeting proteins. Then we can un-cover the mechanisms of USP5 regulates aging. The results of this research can improve age-related regulatory network, further help to insight the regulating mechnism in the human aging process, improve the level of people's health to provide theoretical basis.

衰老及多种年龄相关性疾病的发生与体内蛋白质稳态关系密切。已有报道表明去泛素化酶USP5在发育过程中在维持细胞内蛋白质稳态方面发挥重要作用，但关于USP5在成体中，尤其是衰老过程及衰老相关疾病中的调控功能还未见报道，本项目在前期观察到在限食果蝇体内usp5基因表达水平上调，沉默usp5基因表达后能降低限食对果蝇延长寿命的效果，usp5基因沉默果蝇寿命显著缩短，爬行能力显著下降，肠道衰老加速等结果提示USP5参与了相关组织衰老的调控过程。在初步结果基础上深入研究去泛素化酶USP5在衰老过程中作用的靶器官，明确USP5调控衰老的靶通路、靶蛋白及调控机制，从而系统的阐明去泛素化酶USP5调控衰老的分子生物学机制。为人类去泛素化酶USP5功能、衰老过程中的调控机制研究提供基础 ，进而为人类延缓衰老，治疗衰老相关疾病提供新策略和新靶点。

衰老是多种年龄相关性疾病发生的重要风险因素。已有报道表明去泛素化酶USP5在发育过程中在维持细胞内蛋白质稳态方面发挥重要作用，但关于USP5在成体中，尤其是衰老过程及衰老相关疾病中的调控功能还未见报道，本项目以果蝇为模式动物研究USP5调控衰老的分子机制。研究结果表明，USP5缺失果蝇寿命显著缩短，在肠道或脂肪体细胞沉默usp5的表达依然可以缩短果蝇寿命。这就意味着去泛素酶USP5是维持正常寿命的重要因素。衰老表型分析发现，衰老相关表型分析发现usp5沉默果蝇的肠道屏障完整性缺失且肌肉衰老加速，进一步利用泛素修饰组学筛选出差异基因45个，参与免疫调控，自噬等多个衰老相关调控过程，进分析确定了USP5调控衰老的可能靶基因为自噬相关蛋白p62和适配体蛋白14-3-3zeta。通过遗传学和分子生物学实验分析，建立了USP5通过p62调控自噬，和通过14-3-3zeta 调控转录因子FOXO，AOP活性从而调控衰老的机制。该调控机制的建立为人类去泛素化酶USP5功能、衰老过程中的调控机制研究提供基础 ，进而为人类延缓衰老，治疗衰老相关疾病提供新策略和新靶点。