肠道微生物梭杆菌对肠粘膜屏障的影响在结肠癌发生发展中的作用

It is increasingly evident that large and complex intestinal microbiota plays an important role in colon carcinogenesis. Intestinal microbiota dysbiosis induce mucosa barrier disruption and chronic inflammation, which may promote tumorigenesis of colon in coordination with specific pathogenic bacteria. It is of great researching potential and application value to mining colorectal cancer.related specific pathogenic bacteria as biomarker and its role in the disruption of mucosa barrier during the tumorigenesis of colon. Fusobacterium was found as biomarker for CRC, however, the mechanism is still unknown. In this study, we will select F. nucleatum ATCC 25586 stain, which was found to be related with colorectal cancer, to induce infection in wide mice and AOM mice. We will explore the change of mucosa barrier, gut immune barrier and microbiota structure under the Fusobacterium infection, and observe the size and number of colon tumor. The results may highlight the role of Fusobacterium and the disrupted intestinal mucosal barrier in colon tumor genesis and progression and lay foundation for mechanism of Fusobacterium infection on tumor progression.

肠道微生态与人体健康息息相关，研究表明，肠道菌群紊乱是结肠肿瘤发生的重要危险因素。肠道菌群紊乱，会导致肠粘膜屏障受损、肠粘膜慢性炎症等结果，在炎症环境及肠粘膜屏障损伤等因素作用下致病靶菌增殖进一步促进结肠肿瘤的发生发展。因此，筛选与结肠癌相关致病靶菌群，并研究靶菌感染引发的肠粘膜屏障损伤在结肠肿瘤发生发展中的作用具有较大的研究潜力。目前，已发现结肠癌相关靶菌梭杆菌Fusobacterium并证明其致癌性，本课题将选择前期发现的与结肠癌相关的梭杆菌毒株F. nucleatum ATCC 25586，分别感染常规饲养的野生小鼠及明确成瘤的小鼠，通过检测不同阶段肠粘膜机械屏障、免疫屏障、微生物屏障的变化，观察小鼠结肠成瘤的数量、大小以及肿瘤分期等，研究梭杆菌感染导致的肠粘膜屏障损伤在结肠肿瘤发生发展过程中的作用，为结肠癌的发病机制提供新思路和新靶点。

具核梭杆菌是一类常见的条件病原菌。今年来，该菌与结肠癌发生发展的密切相关性，引起广泛关注。我们前期研究工作及其他文献表明，具核梭杆菌在结肠癌组织中富集，可促进结肠癌发生发展。然而，该菌对于肠道微环境的影响及促进结肠癌发生发展的机制并未完全揭示。本项目成功构建了具核梭杆菌厌氧条件下感染动物模型，在此基础上，对具核梭杆菌感染后肠道微生态结构变化及宿主转录组进行系统分析，并着重对具核梭杆菌感染后宿主转录组水平的差异基因进行功能和机制研究。我们发现具核梭杆菌感染，结肠微生物环境中致炎病原菌增加，而维持肠道微生物稳态的益生菌减少；我们从具核梭杆菌感染宿主肠粘膜转录组数据库挖掘重要差异基因，对上调的自噬蛋白ATG12进行生物学功能验证，证实具核梭杆菌感染可引发细胞长链非编码RNA及自噬蛋白ATG12的增加，提示我们具核梭杆菌促进结肠癌发生发展的重要机制。我们的研究结果对认识具核梭杆菌感染可引发肠道微生态失衡，及其通过上调自噬蛋白ATG12促进结肠癌发生发展的机制提供了新的视角，对于理解具核梭杆菌可作为潜在的结肠癌诊断和预后评估标志物具有重要意义。