共载TNF-α抑制剂和免疫抑制剂的纳米药物在类风湿性关节炎治疗中的协同作用与机制

Rheumatoid arthritis is a chronic autoimmune disease. TNF-α inhibitors are widely applied in clinic, and possess remarkable therapeutic efficacy in RA treatment. However, some disadvantages of TNF-α inhibitors limit the further clinical application, such as poor stability, low bioavailability, and severe side effects. Moreover, T helper 17 cells and their products, IL-17, were significantly increased in anti-TNF-α treatment according to some previous research. Hence, how to deliver TNF-α inhibitor to inflammatory sites with active targeting approach, and inhibit the proliferation of T cells are the first goals in this project. According to our previous research, the nanomedicine co-loaded TNF-α inhibitor (conjugated with the MMP-2 sensitive peptides) and immunosuppressive agent with cLBL peptides as the active targeted ligand and polyethylene glycol, poly-L-lysine, and poly-L-phenylalanine as the nanocarrier will be prepared. And the therapeutic effects in CIA mice will be systemic analyzed. This project will provide a new idea and research foundation in RA targeted treatment through systemic illustration of the synergistic effect and mechanisms of combination therapy of the TNF-α inhibitor and immunosuppressive agent co-loading in nanomedicine.

类风湿性关节炎（RA）是一种慢性的持续性的自身免疫系统疾病。TNF-α抑制剂目前在RA的临床治疗中得到了广泛的应用，并且取得了显著的疗效。然而生物制剂存在稳定性差、生物利用率低以及严重的副作用。同时研究发现在抗TNF-α的治疗RA过程中发现辅助性T细胞17及IL-17含量显著上升。因此，如何将TNF-α抑制剂靶向传输到炎症局部，并且抑制T细胞增殖成为本项目的研究重点。本研究拟在前期研究的基础上，利用cLBL环状肽作为纳米药物主动靶向的配体，聚乙二醇、聚赖氨酸和聚苯丙氨酸作为高分子纳米药物载体，利用基质金属蛋白酶-2敏感的多肽将TNF-α抑制剂连接到包载有免疫抑制剂的纳米胶束的表面，并研究其对小鼠CIA模型的治疗效果。通过充分阐述共载TNF-α抑制剂和免疫抑制剂的纳米药物在RA靶向治疗中的协同作用和机制，为RA靶向治疗提供新的理念和扎实的研究基础。

类风湿性关节炎（Rheumatoid Arthritis, RA）是一种慢性的持续性的自身免疫系统疾病，主要累及全身关节，尤其以持续性的特异性滑膜炎为主要特征，进而导致关节软骨及骨损伤。随着纳米技术的进步与发展，纳米治疗技术提供了一个具有良好前景的治疗策略。在前期工作基础上，根据RA特异微环境，设计合成具有响应性及主动靶向纳米药物传输体系，靶向传输目前治疗RA的一线用药甲氨喋呤（MTX）,以及在治疗自身免疫性疾病中广泛应用的他克莫司。利用纳米载体被动或者主动靶向的特性，解决上述药物择性差、生物利用率低、长期应用所带来的各类副作用，以及易产生耐药性等问题。同时，针对类风湿性关节炎的病理生理发展周期，对在炎症控制的同时对损伤软骨进行修复这一RA治疗的新策略进行探索。创新性设计创建一种双层核壳结构的聚氨基酸纳米双载药物传输体系，旨在实现抑制炎症状态的JAK抑制剂和促软骨保护、修复的KGN两种药物的时空可控释放。从而尝试在RA传统抗炎治疗的基础上，对损伤的软骨进行修复，实现对于疾病全部阶段的全覆盖式治疗。经过系统的体外和体内实验证实，上述纳米载药体系在CIA小鼠模型中表现出选择性的生物分布，减少了滑膜炎症，并保护软骨和骨骼免受降解和侵蚀。同时能够降低促炎细胞因子的水平，有效缓解CIA的进展。提高了RA的治疗效果。本项目的实施拓宽靶向抗类风湿药物的研发思路及应用。