IL-27通过抑制NK细胞功能促进内异症进展的机制研究

It has been shown that the immune cells from peritoneal milieu of patients with endometriosis are abnormal. Instead of clearing ectopic endometrial stromal cells, the local immune cells promote their growth. In recent years, some studies suggested that IL-27 led to impaired NK cell, which could reshape the immune milieu and played a key role in cancer and autoimmune diseases. Our recent study found endometrial stromal cells and macrophage from ectopic foci expressed high level of IL-27. In vitro trials demonstrated that co-culture of endometrial stromal cell (ESC) and macrophage could promote IL-27 secretion. In addition, the ratio of CD16-NK cell to CD16+NK cell in peritoneal fluid from patients with endometriosis was significantly increased with the progresses of endometriosis. However, the molecular mechanisms of IL-27 in NK cell dysfunction and ectopic foci formation are unclear. Therefore, taking advantage of in vitro trials for imitating the abdominal microenvironment in endometriosis and in vivo animal experiments, our study intends to investigate the downstream signal pathways and transcription factors which are involved in ectopic milieu-derived IL-27 on NK cell dysfunction, to further explore whether these impaired NK cells promote endometriosis progress and reshape the immune tolerant milieu. This project will provide a new direction for researching the pathogenesis of endometriosis, and the scientific basis for finding new strategies in the prevention and treatment of endometriosis.

研究显示子宫内膜异位症患者盆腹腔局部免疫微环境异常，不仅不能有效清除异位灶子宫内膜组织，反而促进其生长种植。近年来研究提示疾病微环境下IL-27介导NK细胞功能受损，在肿瘤及各种自身免疫性疾病中发挥关键作用。我们最近研究发现EMS患者异位灶ESC高表达IL-27，并刺激巨噬细胞分泌更高水平IL-27。同时随疾病进展，EMS患者腹腔中CD16+NK的比例下降， CD16-NK细胞显著升高，提示IL-27介导NK细胞功能受损, 进而重塑免疫微环境可能，但这一分子机制及其在内异症发展中的作用尚不清楚。故本课题以体外模拟内异症盆腹腔微环境和体内动物实验为研究手段，拟研究ESC和巨噬细胞来源的IL-27通过何种信号通路和下游转录因子介导NK细胞功能受损，进一步解析这群功能受损的NK细胞如何促进内异症进展及病理机制。本课题将为内异症发病机理研究提供新的研究方向，为寻找防治内异症的新策略提供科学依据。

子宫内膜异位症患者盆腹腔局部免疫微环境异常，不仅不能有效清除异位灶子宫内膜组织，反而促进其生长种植。免疫细胞和细胞因子在子宫内膜异位症的发病机理中具有重要作用。近年来研究提示疾病微环境下IL-27介导免疫细胞功能受损，在肿瘤及各种自身免疫性疾病中发挥关键作用。课题组前期研究发现EMS患者异位灶ESC高表达IL-27，并刺激巨噬细胞分泌更高水平IL-27。同时随疾病进展，EMS患者腹腔中IL-10+TH17细胞及CD16-NK细胞显著升高，提示IL-27介导免疫细胞功能受损, 以及相关细胞因子重塑免疫微环境可能，但这一分子机制及其在内异症发展中的作用尚不清楚。本课题发现早期子宫内膜异位症患者腹膜液（PF）中IL-10细胞因子、干扰素（IFN）-γ的水平和分泌IL-10的Th17细胞、IFN-γ+ CD4 +细胞的百分比显着增加，而在子宫内膜异位的晚期则保持较高水平。此外，在子宫内膜异位症的晚期，IL-10和IL-10+CD4+细胞升高。另外，子宫内膜异位症晚期的PF中IL-2水平升高，与IFN-γ表达呈负相关。在异位子宫内膜间质细胞（ESCs）和巨噬细胞的共培养系统中，观察到IL-2升高，并且用细胞因子IL-2和TGF-β处理导致IL-2+巨噬细胞比例的上调。 IL-27过表达的ESC和巨噬细胞能够诱导更高比例的IL-10+CD4+T细胞。用抗IL-2中和抗体阻断IL-2会导致体外共培养系统中IFN-γ+CD4+T细胞比例的上调。重组人IL-10和IFN-γ促进了ESC的MMP2，MMP9和COX-2的活力，侵袭性和转录水平，特别是与IL-10和IFN-γ联合治疗,这些结果表明IL-27可以促进ESC的生长和侵袭，并有助于子宫内膜异位症的发展。