JNK信号通路对肿瘤耐药细胞转移能力的影响及作用机制研究

大量研究表明肿瘤耐药细胞相对其亲本细胞具有更强的转移能力。JNK信号对肿瘤耐药细胞转移能力的影响及机制目前还不清楚。我们的前期工作提示：JNK信号通路能通过上调snail和twist而促进KB/VCR耐药细胞的上皮间质转换（EMT）；阻断JNK信号通路能下调KB/VCR中与肿瘤干细胞特征有关基因(Oct4, Sox2, nanog等)的表达，提示JNK信号通路在维持肿瘤耐药细胞的肿瘤干细胞特征方面可能起着重要作用。我们进一步发现阻断KB/VCR中Hedghog信号转导能抑制JNK的磷酸化，提示JNK或许能被Hh信号激活。本项目拟在我们前期工作的基础上探讨JNK信号通路对肿瘤耐药细胞转移能力的影响，从JNK与EMT、肿瘤干细胞特征及Hh信号的关系三方面阐明其作用机制。本研究将为以JNK、Hh信号通路为靶点干预肿瘤耐药细胞的转移，提高肿瘤临床化疗的效果奠定理论基础。

临床肿瘤化疗后复发所伴随的耐药和转移是制约临床化疗的主要原因之一。JNK信号对肿瘤耐药细胞耐药、转移能力的影响及其激活机制目前还不清楚；本项目通过肿瘤化疗耐药细胞株K562/A02、KB/VCR及其亲本细胞K562、KB为模型，探讨JNK信号通路对肿瘤耐药细胞株转移、耐药的影响及其作用机制。本研究发现肿瘤耐药细胞具有肿瘤干细胞样特征，JNK信号通路能通过提高snail、twist1的表达，使肿瘤耐药细胞发生上皮间质转换，获得肿瘤干细胞样特征，进而增强肿瘤化疗耐药细胞的转移能力；进一步研究发现肿瘤化疗获得性耐药细胞中hedgehog信号通路处于异常激活状态，肿瘤耐药细胞中激活的hedgehog信号通路能通过其GPCR样的受体Smoothened-Gbetagama信号轴激活JNK，从而激活hedgheog信号通路转录因子Gli，进而转录调控sanil、twist1的表达，最终使使肿瘤耐药细胞发生上皮间质转换，获得肿瘤干细胞样特征，进而增强肿瘤化疗耐药细胞的耐药及转移能力。本项目成果阐明了JNK、hedgehog信号通路调控肿瘤化疗获得性耐药的耐药、转移能力的作用机制，为从靶向JNK、hedgehog信号通路克服肿瘤化疗获得性耐药及其转移能力提供了理论依据；并且，本项目阐明了hedgehog信号通路关键受体Smoothened的信号转导特征，发现hedgehog信号通路转录因子除了能转录调控snail外，还能通路调控twist1的表达促进肿瘤获得干细胞样特征，该发现完善了我们对twist1、hedgehog信号通路的关系的认识。