p38活化增强iPS诱导效率的机制研究

Environmental stress-mediated adaptation plays essential roles in the evolution. Modification of chromatin structure, transcription, mRNA stability and translation involve in adaptation mechanisms, which eventually lead to corresponding changes of gene expression. Global epigenetic change also participate in the somatic cells reprogramming by defined transcription factors,such as Oct4, Sox2,klf4 amd c-Myc. We first reported that stress-mediated p38 activation may promote reprogramming via reducing the global DNA methylation level, which can increase the expression of pluripotency genes. So we believe that p38 activation rendered the cells to an epigenetically unstable intermediate state, which is in favour of reprogramming. In this project, we will investigate how activation of p38 lead to epigenetically change,and how such epigenetical changes influence on signal pathway involved in reprogramming. Our research will clarify the machanism of reprogramming further and contribute to development of iPS technology.

环境应激介导的生物适应性在生物进化中有着十分重要的作用。生物体的适应机制在细胞水平上通常包括染色体结构修饰，转录，信使RNA的稳定性和翻译，这些机制使基因表达发生有效的改变进而使生物体适应环境的改变。文献报道在转录因子诱导的重编程过程中，体细胞的表观遗传状态随着重编程的进行而发生变化。我们发现并报道应激介导的p38信号通路活化可以降低DNA整体甲基化水平，从而促进体细胞重编程。我们推断p38信号通路活化使细胞处于一种表观遗传特征不稳定的中间状态，随着重编程因子的导入，就可以更容易地被重编程返回多能状态。本项目将进一步深入研究p38信号通路的活化是如何改变细胞的表观遗传状态，以及这种表观遗传特征改变如何影响体细胞重编程的。我们的研究会进一步阐明重编程的分子机制并且寻找可能调控重编程的药物作用靶点，为体细胞重编程技术的发展提供理论基础。

本研究致力于研究小分子诱导的重编程（转分化）及其相关机制。我们在前期研究中发现p38通路的活化有利于小分子诱导的体细胞重编程。本研究尝试从表观调控角度研究p38活化与重编程的关系。研究发现p38活化不引起DNA甲基转移酶（DNMTs）mRNA及蛋白水平变化，也不影响重要的组蛋白甲基化位点（如H3K4,H3K9、H3K27等）甲基化水平，而组蛋白磷酸化水平变化与p38活化也无明显相关性。同时，我们发现全化学诱导多能干细胞的新化合物组合，实现全化学诱导成纤维细胞向心肌细胞的转分化，揭示Oct4分子内自调控机制及在生成诱导干细胞中的应用，发现USP21调控Nanog机制，发现CXCR4受体调控人胚胎干细胞分化，并在体细胞向肝细胞转分化研究方向取得重要进展。共发表论文13篇，其中SCI论文12篇，影响因子>10的有4篇。