人iPSCs-KCs源性外泌体治疗增生性瘢痕的作用及机制研究

The clinical treatment of hypertrophic scars still has a variety of defects. Induced pluripotent stem cell (iPSC) and exosomes could offer the better way to meet the challenge. Recently, we found that mouse iPSCs-KCs (iPSCs-derived keratinocytes) -derived exosomes can significantly inhibit migration , collagen and alpha-SMA expression of fibroblast. Thus, we hypothesized that human iPSCs-KCs derived exosomes can play the same role as mouse iPSCs-KCs derived exosomes in fibroblasts of human normal skin and hypertrophic scars , and are used to treat hypertrophic scars. Therefore, this study focuse on the role of human iPSCs-KCs derived exosomes in the proliferation, migration, collagen and α-SMA expression of fibroblasts. The key proteins or miRNAs of the human iPSCs-KCs derived exosomes will be explored and elucidated with TGF-β1/ Smad and Wnt / β-catenin pathway. Furthermore, the effect of human iPSCs-KCs exosomes on the hypertrophic scars in rabbit ear will be studied. The aim of this study is to provide a theoretical basis for the new clinical treatment of iPS cells and exosomes on the hypertrophic scars.

增生性瘢痕的临床治疗方法目前尚存在着多种缺陷, iPS细胞和外泌体则为其提供了新的治疗途径。我们前期研究结果表明小鼠iPSCs-KCs（iPS细胞分化获得的角质形成细胞）源性外泌体能够显著性抑制成纤维细胞迁移、胶原以及alpha-SMA 表达。由此我们提出假设：人iPSCs-KCs源性外泌体能够发挥与小鼠iPSCs-KCs源性外泌体相同的作用，从而用于治疗增生性瘢痕。因此本研究聚焦于探明人iPSCs-KCs源性外泌体对人正常皮肤成纤维细胞和增生性瘢痕成纤维细胞增殖、迁移、胶原以及alpha-SMA 表达的调控作用；探寻其中的关键蛋白或（和）miRNA并阐明与 TGF-β1/Smad及Wnt/β-catenin通路可能的相互信号网络；进一步体内实验探讨人iPSCs-KCs源性外泌体在治疗兔耳增生性瘢痕的作用。旨在通过本研究为iPS细胞和外泌体成为增生性瘢痕的临床治疗新策略提供理论研究基础。

增生性瘢痕的临床治疗方法目前尚存在着多种缺陷, iPS细胞和外泌体则为其提供了新的治疗途径。我们前期研究结果表明小鼠iPSCs-KCs（iPS细胞分化获得的角质形成细胞）源性外泌体能够显著性抑制成纤维细胞迁移、胶原以及alpha-SMA 表达。由此我们提出假设：人iPSCs-KCs源性外泌体能够发挥与小鼠iPSCs-KCs源性外泌体相同的作用，从而用于治疗增生性瘢痕。因此本研究主要研究内容是探明人iPSCs-KCs源性外泌体对人正常皮肤成纤维细胞和增生性瘢痕成纤维细胞增殖、迁移、胶原以及alpha-SMA 表达的调控作用；探寻其中的关键蛋白或（和）miRNA并阐明与 TGF-β1/Smad通路可能的相互信号网络；进一步体内实验探讨人iPSCs-KCs源性外泌体在治疗增生性瘢痕的作用。经过四年的实验研究，本项目明确了hiPSCs外泌体对皮肤损伤愈合的促进作用；并发现miR-16-5p能抑制 TGF-β1对成纤维细胞增殖、迁移、胶原表达的促进作用，并揭示通过靶向抑制Smad3而影响 TGF-β1信号通路的机制；明确了角质形成细胞外泌体中的过表达miR-16-5p能抑制 TGF-β1对成纤维细胞增殖、迁移以及胶原表达的促进作用；揭示了过表达miR-16-5p的角质形成细胞外泌体能够抑制博来霉素引起的皮肤纤维化。研究成果发布 SCI 研究论文 4 篇，培养硕士研究生4名。本研究为iPS细胞和外泌体成为增生性瘢痕的临床治疗新策略提供了理论研究基础。