miRNAs/mTOR调控网络在糖尿病雷帕霉素抵抗中的作用及机制研究

Despite the extensive use of rapamycin-eluting stent, patients with diabetes still show a relatively high incidence of post-PCI restenosis. We speculated that there is a rapamycin-resistance in diabetic patients, and this condition may probably associated with the changes in function of the rapamycin receptor mTOR, which is caused by the abnormal miRNA expressions of in diabetic patients, and have screened out 4 suspicious miRNAs (miR-155, miR-1207-5p, miR-545 and miR-762) through bioinformatical and high-throughput approaches. This project, based on our previous studies, is designed to systematically investigate the relations of the 4 miRNAs with their target genes, and thereby elucidate the role and mechanism of the miRNAs/mTOR regulatory network in diabetic rapamycin-resistance, so as to provide a promising strategy for prevention and treatment of post-PCI restenosis.

尽管雷帕霉素药物洗脱支架已广泛应用，但糖尿病患者PCI术后再狭窄依然偏高。我们推测糖尿病患者可能存在雷帕霉素抵抗现象，且该现象可能与糖尿病患者miRNAs表达异常导致的雷帕霉素受体mTOR功能改变有关，并通过生物信息学及高通量基因芯片技术，筛选出4种可疑miRNAs（miR-155，miR-1207-5p，miR-545和miR-762）。本项目拟在前期研究基础上，系统研究4种miRNAs与其所调控的靶基因之间的关系，阐明miRNAs/mTOR调控网络在糖尿病雷帕霉素抵抗中的作用及其机制，为突破再狭窄防治的瓶颈提供新思路。

尽管雷帕霉素药物洗脱支架已广泛应用，但糖尿病患者PCI术后再狭窄依然偏高。我们推测糖尿病患者可能存在雷帕霉素抵抗现象，且该现象可能与糖尿病患者miRNAs表达异常导致的雷帕霉素受体mTOR功能改变有关，并通过生物信息学及高通量基因芯片技术，筛选出4种可疑miRNAs（miR-155，miR-1207-5p，miR-545和miR-762）。基于既往的研究和我们前期的工作基础，本项目通过基础与临床研究，重点阐明了miR-155通过其靶基因DEPTOR和下游信号通路在平滑肌细胞增殖中的作用机制，为阐明高糖所致雷帕霉素抵抗的作用及机制提供了一定的理论依据。此外，在本项目资助下，我们还得到了以下研究成果：1）miR-185-5p通过抑制靶基因CatK表达，从而抑制心肌梗死后的血管新生，加剧心功能损伤；2）miR-15b-5p通过调控AKT3通路影响冠脉侧枝循环的形成，提示miR-15b-5p可能作为侧枝循环形成情况的一个生物标志物和潜在的治疗靶点；3）Omentin-1与良好侧枝循环的形成相关，可能作为预测良好冠脉侧枝循环形成的一个血清标志物。这些研究结果为冠心病的防治提供了理论依据和新的靶点。